Ογκολογία

Ένας διαδικτυακός τόπος για την ογκολογία

Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα εγκεφάλου

Γενικά


Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα του εγκεφάλου (glioblastome multiforme, GBM) είναι ένας πρωτοπαθής κακοήθης όγκος του κεντρικού νευρικού συστήματος. Δηλαδή αναπτύσσεται ευθύς εξαρχής από κύτταρα που βρίσκονται στον εγκέφαλο (ή πιο σπάνια στο νωτιαίο μυελό) και δεν αποτελεί μετάσταση ενός εξωκρανιακού όγκου μέσα στον εγκέφαλο. Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα είναι ασύνηθες σε άτομα μικρότερα των 20 χρόνων, ενώ η συχνότητά του μετά τα 40 έτη αυξάνεται σημαντικά.

Τα γλοιώματα είναι όγκοι που εξορμώνται από τα κύτταρα της λεγόμενης «γλοίας» (υποστηρικτικής ουσίας των νευρώνων) και μπορούν να αναπτυχθούν, όπως είπαμε, στον εγκέφαλο ή στο νωτιαίο μυελό. Οι τέσσερις κυριότεροι τύποι είναι:

  1. Επενδυμώματα (από τα επενδυματικά κύτταρα που επαλοίφουν τις κοιλότητες του εγκεφάλου)
  2. Αστροκυτώματα (από τα αστροκύτταρα, κυριότερος εκπρόσωπος των οποίων είναι το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα)
  3. Ολιγοδενδρογλοιώματα (από τα ολιγοδενδροκύτταρα)
  4. Μικτά γλοιώματα, π.χ. ολιγοαστροκυτώματα (από ολιγοδενδροκύτταρα και αστροκύτταρα)
Κύτταρα της νευρογλοίας
Κύτταρα της νευρογλοίας. Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα προέρχεται από κακοήθη εξαλλαγή των αστροκυττάρων (Astrocytes). Blausen.com staff. «Blausen gallery 2014». Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. – Own work.

Τα κακοήθη γλοιώματα αντιπροσωπεύουν περίπου το 40% των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου και από αυτά σε ποσοστό >80% πρόκειται για πολύφορμο γλοιοβλάστωμα.

Ιστολογική ταξινόμηση αστροκυτωμάτων


Τα αστροκυτώματα ταξινομούνται με βάση το βαθμό κακοήθειας σε τέσσερις κατηγορίες από τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας (WHO):

  • Grade 1: πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα
  • Grade 2: χαμηλής κακοήθειας αστροκύτωμα
  • Grade 3: αναπλαστικό αστροκύτωμα
  • Grade 4: πολύμορφο γλοιοβλάστωμα

Η πιο συχνή μορφή είναι το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και ακολουθούν το αναπλαστικό αστροκύτωμα και τα χαμηλής κακοήθειας αστροκυτώματα. Σχετικά με το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, υπάρχουν δύο «τύποι» ανάλογα με τη φυσική πορεία της νόσου, οι οποίοι δεν μπορούν να διακριθούν σε ιστολογικό επίπεδο.

Α. Το πρωτοπαθές ή de novo γλοιοβλάστωμα. Στην περίπτωση αυτή ο όγκος αναπτύσσεται ταχέως. Είναι η πιο συχνή μορφή και ιδιαίτερα επιθετική.

Β. Δευτεροπαθές γλοιοβλάστωμα. Στην περίπτωση αυτή το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα αναπτύσσεται σε έδαφος προϋπάρχοντος χαμηλού βαθμού κακοήθειας γλοίωμα. Έχει πιο μακρόχρονη φυσική πορεία αλλά εξακολουθεί να παρουσιάζει επιθετική βιολογική συμπεριφορά.

Ένας από τους λόγους που το γλοιοβλάστωμα είναι ιδιαίτερα ανθεκτικό στις διάφορες θεραπείες είναι η πολύπλοκη φύση του ίδιου του όγκου. Όπως υπαινίσσεται και το όνομά του, το γλοιοβλάστωμα είναι πολύμορφο μακροσκοπικά με περιοχές νέκρωσης και αιμορραγίας. Είναι πολύμορφο μικροσκοπικά με κυτταρική ατυπία, αγγειογένεση και νέκρωση. Τέλος είναι πολύμορφο σε γενετικό επίπεδο.

Συμπτώματα


Τα συμπτώματα του γλοιοβλαστώματος είναι τα γενικά συμπτώματα της ενδοκράνιας υπέρτασης που προκαλεί ένας όγκος του ΚΝΣ, όπως κεφαλαλγίες, ναυτία, τάση για εμετό, διαταραχές όρασης και επιπέδου συνείδησης. Επίσης αναλόγως την εντόπιση μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά ελλείμματα του τύπου της μυικής αδυναμίας, διαταραχών στην ομιλία (π.χ. αφασία) ή επιληπτικών κρίσεων.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ιδίως σε γλοιοβλάστωμα του μετωπιαίου λοβού, μπορεί να προκληθούν αλλαγές στη συμπεριφορά και στον ψυχισμό του ατόμου, οι οποίες είναι δυνατόν να ερμηνευτούν εσφαλμένα ως κατάθλιψη.

Διάγνωση


Η «υποψία» της διάγνωσης μπορεί να τεθεί με το ιστορικό, την κλινική εξέταση και τη βοήθεια απεικονιστικών εξετάσεων, όπως η αξονική και/ή μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου, μετά από ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικής ουσίας, όπου παρατηρείται χαρακτηριστικός δακτυλιοειδής εμπλουτισμός. Η τελική ωστόσο επιβεβαίωση γίνεται με βιοψία της βλάβης, είτε στο πλαίσιο μιας ογκομειωτικής επέμβασης είτε μιας απλής στερεοτακτικής βιοψίας.

Μαγνητική τομογραφία πολύμορφου γλοιοβλαστώματος.
Μαγνητική τομογραφία πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. Πριν την επέμβαση (before surgery) και μετά την επέμβαση (after surgery). Πηγή: Leibel and Phillips. Textbook of Radiation Oncology.

Σημαντική είναι επίσης η συνεισφορά της μαγνητικής φασματοσκοπίας (MR spectroscopy) στη διαφορο/διάγνωση του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. Η μαγνητική φασματοσκοπία είναι μία απεικονιστική εξέταση η οποία μας πληροφορεί σχετικά με την παρουσία συγκεκριμένων μεταβολιτών (ουσιών) μέσα στον όγκο. Αναλόγως, το μεταβολικό προφίλ μπορούμε να βγάλουμε κάποια ενδεικτικά συμπεράσματα. Συγκεκριμένα, το γλοιοβλάστωμα παρουσιάζει αύξηση στο λόγο χολίνης/κρεατίνης, αύξηση στην τιμή της λακτάσης και ελάττωση στην τιμή της Ν-ακετυλοασπαρτάσης. Οι εν λόγω παράμετροι μπορούν να το διαφοροποιήσουν από όγκους χαμηλότερου βαθμού κακοήθειας, καθώς επίσης και από την ακτινική νέκρωση μετά την ακτινοθεραπεία.

Μαγνητική φασματοσκοπία σε ασθενή με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.
Ασθενής με γλοιοβλάστωμα. (A) Φάσμα MRS από φυσιολογική περιοχή του εγκεφάλου. (Β) Φάσμα από περιοχή μέσα στον όγκο, όπου φαίνεται η αύξηση της χολίνης. (C) T1 απεικόνιση και (D) Χρωματική κλίμακα συγκέντρωσης της χολίνης μέσα στον όγκο. Πηγή: www.mghradrounds.org

Θεραπεία


Η αντιμετώπιση του γλοιοβλαστώματος είναι πολυδιάστατη και προϋποθέτει την καλή συνεργασία μεταξύ διαφόρων ειδικοτήτων, όπως νευροχειρουργού, ακτινοθεραπευτή ογκολόγου και παθολόγου ογκολόγου.

Η τρέχουσα προσέγγιση περιλαμβάνει σε γενικές γραμμές τα εξής.

1. Λήψη βιοπτικού υλικού για τεκμηρίωση της διάγνωσης
2. Μέγιστη ασφαλής χειρουργική αφαίρεση του όγκου (maximum safe resection) που οδηγεί σε άμεση αποσυμπίεση του εγκεφάλου
3. Συμπληρωματική θεραπεία με χορήγηση ταυτόχρονης ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας με τεμοζολομίδη
4. Θεραπεία συντήρησης με τεμοζολομίδη ως μονοθεραπεία για τουλάχιστον έξι μήνες
5. Υποστηρικτική αγωγή με κορτικοστεροειδή και πιθανώς αντι-επιληπτικά
6. Επί υποτροπής, επανάληψη χειρουργικής αφαίρεσης, ακτινοθεραπείας, κυτταροτοξικής θεραπείας, χρήση στοχευουσών θεραπειών π.χ.  bevacizumab

Χειρουργική εξαίρεση
Όπως αναφέραμε, ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης, ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας είναι η ενδεδειγμένη προσέγγιση κατά το χρόνο γραφής του άρθρου. Το χειρουργείο συνήθως γίνεται με ανοικτή κρανιοτομία. Οι στόχοι της επέμβασης είναι να τεκμηριωθεί ιστολογικά η διάγνωση του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος, να αποσυμπιεστεί άμεσα ο εγκέφαλος και να βελτιωθεί νευρολογικά ο ασθενής.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, όταν δεν μπορεί να γίνει πλήρες χειρουργείο, ο ασθενής υποβάλλεται σε απλή βιοψία της βλάβης με τη χρήση CT- ή MRI- καθοδηγούμενων στερεοτακτικών τεχνικών. Αυτό γίνεται συνήθως όταν η εντόπιση του όγκου είναι σε κρίσιμες ή χειρουργικά απροσπέλαστες δομές του εγκεφάλου. Επίσης σε περιπτώσεις όπου ο όγκος έχει περάσει σημαντικά την μέση γραμμή ή παρουσιάζει διάχυτο πρότυπο ανάπτυξης.

Η εξέλιξη της νευροχειρουργικής περιλαμβάνει τη χρήση της νευρο-πλοήγησης, μιας τεχνικής που επιτρέπει την καθοδήγηση του νευροχειρουργού στην περιοχή της βλάβης με κατά το δυνατόν προστασία των φυσιολογικών ιστών. Με τη νευρο-πλοήγηση δημιουργείται εκ των προτέρων ένα τριδιάστατο μοντέλο-ομοίωμα του ασθενούς και του όγκου, με τη βοήθεια εικόνων μαγνητικής και αξονικής τομογραφίας. Η εικόνα αυτή προβάλλεται στο χειρουργικό πεδίο καθοδηγώντας τον νευροχειρουργό. Εκτός από τον ίδιο τον όγκο γίνεται η αναπαράσταση και κρίσιμων δομών, όπως το κέντρο του λόγου προς αποφυγή τραυματισμού του. Επιπλέον, με τη διεγχειρητική νευρο-παρακολούθηση ελέγχεται η λειτουργικότητα των νεύρων, σε πραγματικό χρόνο, κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα τραυματισμού τους.

Πάντως, λόγω του διηθητικού χαρακτήρα του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος, πρακτικά ποτέ δεν μπορεί να επιτευχθεί πλήρης αφαίρεσή του (συμπεριλαμβανομένων και των μικροσκοπικών εστιών του). Ακόμα και με τη χρήση μοντέρνων μικρονευροχειρουργικών τεχνικών, ο χειρουργός περιορίζεται στη μακροσκοπικά πλήρη εξαίρεση. Αυτός είναι ο λόγος που στο θεραπευτικό αλγόριθμο του συγκεκριμένου όγκου προστίθενται η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία.

Ακτινοθεραπεία
Η ακτινοθεραπεία ενδείκνυται σε όλες τις περιπτώσεις ασθενών με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και αποτελεί καλώς τεκμηριωμένη πρακτική, αφού τυχαιοποιημένες μελέτες και μετα-αναλύσεις έχουν δείξει αύξηση της επιβίωσης των ασθενών με την προσθήκη της, ανεξάρτητα από την έκταση της αρχικής επέμβασης (βιοψία, μερική ή ολική εξαίρεση).

Κατά το παρελθόν, οι ασθενείς ακτινοβολούνταν σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, ωστόσο στη συνέχεια η τακτική αυτή εγκαταλείφθηκε υπέρ της μερικής ακτινοβόλησης του εγκεφάλου. Ο λόγος είναι πως στη συντριπτική πλειοψηφία τους οι ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα υποτροπιάζουν τοπικά, στην περιοχή της αρχικής εντόπισης του όγκου ή σε απόσταση 2, το πολύ, εκατοστών από αυτή. Επιπλέον, ακόμη κι αν υποτροπιάσουν σε μεγαλύτερη απόσταση, πολύ συχνά συνυπάρχει και υποτροπή στην κοίτη του όγκου. Η εντοπισμένη ακτινοβόληση μειώνει τις παρενέργειες της ακτινοθεραπείας, ενώ παράλληλα επιτρέπει την αύξηση της δόσης. Με τη βελτίωση των απεικονιστικών μεθόδων και των τεχνικών ακτινοθεραπείας (π.χ. IMRT), ακτινοβολείται πλέον μόνο η περιοχή της κοίτης του όγκου με την προσθήκη περιμετρικά ζώνης «υγιούς» εγκεφαλικού ιστού για την «αποστείρωση» τυχόν μικροσκοπικών εστιών.

Η συνολική δόση που λαμβάνει συνήθως ο ασθενής είναι 60Gy σε 30 συνεδρίες με 2Gy ημερήσια δόση. Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να μεταβείτε στο άρθρο για την ακτινοθεραπεία εγκεφάλου, όπου περιγράφεται όλη η διαδικασία. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα και χημειοθεραπεία με χάπια από το στόμα, την ουσία τεμοζολομίδη.

Υποκλασματοποιημένα σχήματα ακτινοθεραπείας (π.χ. 40 Gy σε 15 συνεδρίες) μπορούν να εφαρμοσθούν σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας και επιβαρυμένης γενικής κατάστασης.

Στιγμιότυπο (screenshot) ενός συστήματος σχεδιασμού πλάνων (treatmeant planning system) για ασθενή με όγκο στον εγκέφαλο.
Στιγμιότυπο (screenshot) ενός συστήματος σχεδιασμού πλάνων (treatmeant planning system) για ασθενή με όγκο στον εγκέφαλο.

Χημειοθεραπεία
Η τεμοζολομίδη, η οποία επαναπροσδιόρισε το ρόλο της χημειοθεραπείας στα γλοιώματα, αποτελεί πλέον το standard of care. Είναι παράγωγο της ουσίας δακαρβαζίνης (αλκυλιωτικός παράγοντας) και αποτελεί προ-φάρμακο, το οποίο μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη του, το μόριο MTIC, με ενζυματική υδρόλυση. Έχει πολλά πλεονεκτήματα έναντι άλλων χημειοθεραπευτικών ουσιών. Συγκεκριμένα, μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος με χάπια, απορροφάται ταχέως, έχει υψηλή βιο-διαθεσιμότητα, διαπερνάει τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και διεισδύει στον εγκέφαλο, παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική και ελάχιστη (σχετικά) μυελο-καταστολή.

Μετά την ολοκλήρωση της συνδυασμένης ακτινοθεραπείας-χημειοθεραπείας, ο ασθενής λαμβάνει μονοθεραπεία με τεμοζολομίδη ως θεραπεία συντήρησης, πέντε ημέρες το μήνα και κάθε μήνα για έξι τουλάχιστον μήνες. Οι ασθενείς οι οποίοι οφελούνται περισσότερο από την τεμοζολομίδη είναι εκείνοι οι οποίοι έχουν μεθυλίωση του εκκινητή της MGMT. Η MGMT είναι ένα ένζυμο που αναιρεί τις βλάβες που προκαλεί η τεμοζολομίδη στα καρκινικά κύτταρα. Η μεθυλίωση του εκκινητή του γονιδίου της MGMT οδηγεί σε μειωμένη έκφρασή της και άρα αποτελεσματικότερη δράση της τεμοζολομίδης.

Δομή τεμοζολομίδης
Χημική δομή μορίου τεμοζολομίδης.

Κορτικοστεροειδή
Ο κυριότερος εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας είναι η δεξαμεθαζόνη, ένα στεροειδές αντιφλεγμονώδες. Χρησιμοποιείται κατά κόρον στην αντιμετώπιση του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος λόγω της ιδιότητάς της να μειώνει τόσο το οίδημα του όγκου όσο και το ακτινικό οίδημα από τη δράση της ακτινοβολίας. Συνήθως χορηγείται κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας και μετά το πέρας της γίνεται προσπάθεια σταδιακής μείωσης.

Πρόγνωση
Για τους ενήλικες ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα που υποβάλλονται στην standard θεραπεία, η διάμεση επιβίωση είναι περίπου 12-17 μήνες. Ωστόσο, υπάρχουν και ορισμένοι ασθενείς, περίπου ένα 10%, οι οποίοι θα ζήσουν πέντε ή και περισσοτέρα χρόνια. Τα παιδιά με υψηλής κακοήθειας όγκους του εγκεφάλου έχουν την τάση να πηγαίνουν καλύτερα και η 5ετής τους επιβίωση είναι περίπου 25%.

Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν απενεργοποιήμενο το γονίδιο MGMT μέσα από μία διαδικασία που λέγεται μεθυλίωση έχουν καλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης, το οποίο μπορεί να φτάσει έως 23-24 μήνες. Αυτό συμβαίνει διότι το εν λόγω γονίδιο κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη η οποία επιδιορθώνει τις βλάβες που προκαλεί η τεμοζολομίδη στο καρκινικό κύτταρο. Άρα η μη έκφραση του γονιδίου και κατ’ επέκταση της πρωτεΐνης καθιστά την χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη πιο αποτελεσματική.

Πάντως, ο κάθε ασθενής είναι μοναδικός και δεν θα πρέπει κάποιος/α ν’απογοητεύεται από τις στατιστικές, αλλά να φροντίσει να λάβει την καλύτερη δυνατή θεραπεία.

Βιβλιογραφία


1. Leibel and Phillips. Textbook of Radiation Oncology, 3rd Edition.
2. Stupp, R. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 352, 987–996 (2005).
3. Hegi, M. E. et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N. Engl. J. Med. 352, 997–1003 (2005).
4. Laperriere, N., Zuraw, L., Cairncross, G. & Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Neuro-Oncology Disease Site Group. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother. Oncol. 64, 259–273 (2002).
5. Stupp, R. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 10, 459–466 (2009).

Share