Ογκολογία

Ένας διαδικτυακός τόπος για την ογκολογία

Καρκινικοί δείκτες μαστού

Στο παρόν άρθρο περιγράφουμε τους καρκινικούς δείκτες που αφορούν στον καρκίνο του μαστού. Προτρέπουμε την αναγνώστρια (ή τον αναγνώστη) να επισκεφθεί αρχικά τη σελίδα με τις γενικές πληροφορίες για τους καρκινικούς δείκτες και την ορθή ερμηνεία τους.

Το αντιγόνο CA15-3


Το αντιγόνο CA15-3 είναι ένας δείκτης που συσχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού. Πρόκειται για μία πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο MUC1 και της οποίας η λειτουργία δεν είναι απολύτως γνωστή.

"Protein MUC1 PDB 2acm" by Emw - Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png#/media/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png
Η πρωτεΐνη MUC1 PDB 2acm by Emw – Own work.

Χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου σε ασθενείς με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του μαστού και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στην οποία υποβάλλεται η ασθενής. Έτσι, μια μείωση του CA15-3 μετά την εφαρμογής μιας θεραπείας μπορεί να σημαίνει καλή ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία, ενώ η απουσία μεταβολής ή η αύξηση του CA15-3 μπορεί να σημαίνει αντίσταση στη θεραπεία. Επίσης, η αύξηση του CA15-3 μπορεί να είναι το πρώτο σημείο μιας επικείμενης υποτροπής της νόσου. Γι’ αυτό το λόγο η μέτρηση του CA15-3 μπορεί να μειώσει σε ένα βαθμό την συχνότητα των απεικονιστικών εξετάσεων, όπως οι αξονικές τομογραφίες και τα σπινθηρογραφήματα των οστών. Σημειώνουμε επίσης ότι μπορεί κατά τη διάρκεια των χημειοθεραπειών να παρατηρηθεί παράδοξη αύξηση του CA15-3. Δηλαδή παρά το ότι η ασθενής υποβάλλεται σε χημειοθεραπεία, η τιμή του CA15-3 ν’ αυξάνει σε σχέση με την τιμή της πριν την έναρξη των θεραπειών. Η αύξηση αυτή μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες, έως και 2 μήνες, και θεωρείται πως οφείλεται σε καταστροφή των καρκινικών κυττάρων και απελευθέρωση του CA15-3 στην κυκλοφορία του αίματος.

Επειδή τα επίπεδα του CA15-3 ενδέχεται να μην είναι αυξημένα στα αρχικά στάδια του καρκίνου του μαστού, η εξέταση δεν προσφέρεται ως δοκιμασία προ-συμπτωματικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού (screening test). Δηλαδή, η παρουσία φυσιολογικής τιμής του CA15-3 σε ένα κατά τ’άλλα υγιές άτομο δεν του εξασφαλίζει πως δεν πάσχει από καρκίνο του μαστού.

Επιπλέον, το CA15-3 μπορεί να αυξηθεί και σε άλλες μη-κακοήθεις παθολογικές καταστάσεις, όπως η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, η κίρρωση του ήπατος, η σαρκοείδωση, ο υποθυρεοειδισμός, η μεγαλοβλαστική αναιμία, κλπ. Ως φυσιολογικές τιμές για το CA15-3 λαμβάνονται συνήθως οι τιμές < 30 U/ml.

Το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (Carcinoembryonic antigen, CEA)


Σε ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε το 1965, οι Gold και Freedman περιέγραψαν ένα νεό αντιγόνο που έλειπε από τα φυσιολογικά κύτταρα των ενηλίκων ανθρώπων, ενώ ανιχνεύονταν σε εμβρυικά και καρκινικά κύτταρα από το κόλο (παχύ έντερο). Για το λόγο αυτό το αντιγόνο ονομάστηκε καρκινοεμβρυονικό. Αρκετά χρόνια αργότερα αποδείχτηκε πως το CEA περιλαμβάνει στην πραγματικότητα διάφορες γλυκοπρωτεΐνες της «οικογένειας» CEA.

Η λειτουργία του CEA δεν έχει κατανοηθεί πλήρως αν και πιθανολογείται πως συμμετέχει στην προσκόλληση των κυττάρων στην εξωκυττάρια ουσία και σε άλλα κύτταρα. Το CEA εκφράζεται φυσιολογικά στο επιθήλιο στο πεπτικό σύστημα (κυρίως στο κόλο, δηλαδή στο παχύ έντερο).

Ως καρκινικός δείκτης, το CEA αυξάνεται κυρίως στον ορθοκολικό καρκίνο, και σε μικρότερο βαθμό για την παρακολούθηση ασθενών με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του μαστού. Το ανώτερο όριο φυσιολογικών τιμών του CEA διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο, όπως επίσης διαφέρει ανάμεσα σε καπνιστές και μη-καπνιστές. Πάντως, συνήθως, τιμές μετάξύ 0 έως 3.5 ng/ml για του μη-καπνιστές και 0 έως 5 ng/ml θεωρούνται εντός φυσιολογικών ορίων.

Ο λόγος που διστάζουμε να παραθέσουμε τα όρια των καρκινικών δεικτών, εκτός του ότι εξαρτώνται από το εργαστήριο και τη μέθοδο προσδιορισμού, είναι γιατί δεν θέλουμε να τροφοδοτήσουμε με πανικό την είδη αγχωμένη αναγνώστρια (ή και αναγνώστη μας), που πιθανώς έκανε πρόσφατα εξετάσεις και κάποιος απο τους παραπάνω δείκτες ήταν ελαφρώς αυξημένος, π.χ. ένα CEA στα 3.8 ng/ml σε μη-καπνιστή.

Για οποιεσδήποτε απορίες έχετε σχετικά με τους καρκινικούς δείκτες, συμβουλευτείτε το γιατρό που σας παρακολουθεί.

Βιβλιογραφία


1. Hammarström, S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues. Semin. Cancer Biol. 9, 67–81 (1999).
2. Duffy, M. J. et al. High preoperative CA 15-3 concentrations predict adverse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: study of 600 patients with histologically confirmed breast cancer. Clin. Chem. 50, 559–563 (2004).
3. Duffy, M. J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin. Chem. 52, 345–351 (2006).

Άδεια χρήσης της εικόνας για την πρωτεΐνη MUC1:
Licensed under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png#/media/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png

Share

Ειδικό προστατικό αντιγόνο (Prostate Specific Antigen, PSA)

Τι είναι το PSA και ποια είναι η φυσιολογική του λειτουργία;


Το ειδικό προστατικό αντιγόνο (Prostate Specific Antigen, PSA) είναι ένα ένζυμο, συγκεκριμένα μία πεπτιδάση, που παράγεται φυσιολογικά από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη αδένα και σε μικρότερο βαθμό από τους περιουρηθρικούς αδένες (τους αδένες γύρω από την ουρήθρα). Ο ρόλος του PSA είναι η ρευστοποίηση του σπέρματος επιτρέποντας στα σπερματοζωάρια να κινούνται ελεύθερα. To PSA εκκρίνεται δια των προστατικών πόρων στο σπερματικό υγρό, όπου βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις. Μικρή ποσότητα του PSA όμως εισέρχεται και στην κυκλοφορία του αίματος, όπου το ανιχνεύουμε. Στο αίμα, το PSA κυκλοφορεί σε μικρό ποσοστό ελεύθερο και το υπόλοιπο προσδένεται με άλλες πρωτεΐνες, όπως η α1-αντιχυμοτρυψίνη (ACT) και η α2-μακροσφαιρίνη. Όπως θα δούμε στη συνέχεια το ποσοστό του «ελεύθερου» PSA, δηλαδή του μη-συνδεδεμένου, ως προς το ολικό έχει ιδιαίτερη διαγνωστική αξία.

Τι σημαίνει η αύξηση του PSA;


Σε παθολογικές καταστάσεις παράγονται μεγάλες ποσότητες PSA οπότε αυξάνεται και η συγκέντρωσή του στο αίμα. Η αύξηση του PSA στο αίμα συσχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη, αλλά και με άλλες καλοήθεις καταστάσεις, όπως η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (καλοήθης αύξηση του μεγέθους του αδένα) και οι χρόνιες προστατίτιδες (φλεγμονή του αδένα). Το PSA, επομένως, δεν είναι απολύτως ειδικό για τον καρκίνο του προστάτη.

Φυσιολογικού μεγέθους προστάτης και προστάτης με καλοήθη υπερπλασία.
Αριστερά: Φυσιολογικού μεγέθους προστάτης. Δεξιά: Καλοήθης υπερπλασία προστάτη με στένωση της ουρήθρας. Πηγή: cancer.gov

Οι βασικές κλινικές χρήσεις του PSA είναι οι εξής:

1. Η χρήση του ως δοκιμασίας προσυμπτωματικού ελέγχου (screening test) για τον καρκίνο του προστάτη.
2. Η παρακολούθηση ασθενών με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του προστάτη.
3. Ο χαρακτηρισμός ενός καρκίνου του προστάτη ως χαμηλού, μέσου ή υψηλού ρίσκου. Δηλαδή η κατάταξή του ως προς την «επιθετικότητα» της νόσου.

A. Το PSA ως δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού (screening test)


Μία από τις βασικές χρήσεις του PSA είναι ως «screening test» για τον καρκίνο του προστάτη. Μια εξέταση λέγεται «screening test» όταν εφαρμόζεται σε πολλούς ανθρώπους του γενικού πληθυσμού, δηλαδή σε ανθρώπους χωρίς συμπτώματα μιας ασθένειας, με σκοπό να ανιχνευτεί η συγκεκριμένη ασθένεια στα αρχικά της στάδια. Τέτοια παραδείγματα είναι η μαστογραφία για τον καρκίνο του μαστού, το τεστ «Pap» για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και το PSA για τον καρκίνο του προστάτη.

Η μέτρηση του PSA μπορεί να συνδυαστεί με δακτυλική εξέταση του ορθού, ενώ παράλληλα λαμβάνονται και άλλα στοιχεία υπόψη όπως η ηλικία του ατόμου, το οικογενειακό του ιστορικό κλπ. Επίσης σημαντικές πληροφορίες για το μέγεθος και την υφή του προστάτη αδένα μπορεί να δώσει το διορθικό υπερηχογράφημα και η μαγνητική τομογραφία του προστάτη (με ή χωρίς ενδοορθικό πηνίο). Το μήνυμα που πρέπει, κατά τη γνώμη μας, να πάρει ο αναγνώστης είναι πως η τιμή του PSA δεν πρέπει να ερμηνεύεται από μόνη της, αλλά μέσα στο πλαίσιο όλων των υπόλοιπων κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων.

Δακτυλική εξέταση του ορθού για έλεγχο του προστάτη αδένα.
Δακτυλική εξέταση του ορθού. Με την ψηλάφηση ελέγχεται το μέγεθος και η υφή του προστάτη αδένα. Όταν η μέτρηση του PSA χρησιμοποείται ως «screening test», τότε συνδυάζεται με δακτυλική εξέταση από το ορθό. Πηγή: cancer.gov

Αξίζει να σημειώσουμε πως υπάρχει διχογνωμία στην επιστημονική κοινότητα για το κατά πόσο η μέτρηση του PSA βοηθάει ουσιαστικά ή όχι. Το PSA μπορεί να ανιχνεύσει μικρούς όγκους που δεν προκαλούν συμπτώματα και οι οποίοι αναπτύσσονται πολύ αργά- τόσο αργά που δεν απειλούν την υγεία και τη ζωή του ατόμου. Η ανίχνευση τέτοιων όγκων ονομάζεται «υπερδιάγνωση» και η θεραπεία τους «υπερθεραπεία». Η υπερθεραπεία εκθέτει τον άνδρα σε όλο το φάσμα των πιθανών επιπλοκών και των παρενεργειών των θεραπειών (ριζική προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία, ορμονικός αποκλεισμός, κλπ), χωρίς να του παρατείνει ουσιαστικά το προσδόκιμο επιβίωσης. Μερικές από αυτές τις επιπλοκές είναι η ακράτεια ούρων, η στυτική δυσλειτουργία, η ακτινική πρωκτίτιδα, κλπ. Στο άλλο άκρο, είναι δυνατόν το PSA να ανιχνεύσει γρήγορα αναπτυσσόμενους όγκους με επιθετική βιολογική συμπεριφορά, οι οποίοι έχουν ήδη ή πρόκειται να μετασταθούν σε άλλα σημεία του σώματος. Και σε αυτή την περίπτωση, δεν προσφέρει κάτι το ουσιαστικό.

Ποιοι άλλοι «δείκτες» χρησιμοποιούνται για να βελτιώσουν την διαγνωστική αξία του PSA;


Επειδή, όπως είπαμε, η αύξηση του PSA μπορεί να συνυπάρχει και με καλοήθεις καταστάσεις, έχουν προταθεί διάφοροι «δείκτες» ή παράμετροι, με σκοπό την αύξηση της διακριτικής ικανότητας του PSA (δηλαδή της ικανότητάς του να διακρίνει τις καλοήθεις από τις κακοήθεις καταστάσεις).

1. Το ποσοστό του «ελεύθερου» PSA (free PSA), δηλαδή του PSA που δεν είναι προσδεδεμένο με άλλες πρωτεΐνες του αίματος προς το συνολικό PSA (total PSA). Το ποσοστό υπολογίζεται εύκολα με τον εξής τύπο:

fPSA

Υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν πως όσο μικρότερο είναι το ποσοστό του «ελεύθερου» PSA, τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα η αύξηση του PSA να οφείλεται σε καρκίνο του προστάτη. Αντιστρόφως, όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό του ελεύθερου PSA, τόσο μικρότερη η πιθανότητα καρκίνου του προστάτη. Αυτή η αντιστρόφως ανάλοφη σχέση μεταξύ του %fPSA και της πιθανότητας του καρκίνου απεικονίζεται στον παρακάτω πίνακα.

Πιθανότητα καρκίνου του προστάτη με βάση το PSA/freePSA.
Πιθανότητα καρκίνου του προστάτη για δεδομένο ολικό PSA και ποσοστό ελεύθερου PSA, σε άνδρες με αρνητική δακτυλική εξέταση ορθού. Πηγή: Catalona et al. JAMA 1998.

Στην κλινική πράξη, όταν το ποσοστό του ελεύθερου PSA είναι μικρότερο του 19% η πιθανότητα ένα αυξημένο PSA να οφείλεται σε καρκίνο του προστάτη είναι σημαντική και ενδείκνυται να προχωρήσουμε σε βιοψία. Αν το ποσοστό του ελεύθερου PSA είναι μεγαλύτερο του 25%, τότε μάλλον έχουμε να κάνουμε με μία καλοήθη υπερπλασία και αποφεύγουμε τη βιοψία.

2. Ο «χρόνος διπλασιασμού του PSA» (PSA doubling time), δηλαδή ο χρόνος που πρέπει να περάσει ώστε η τιμή του PSA να διπλασιασθεί σε διαδοχικές μετρήσεις. Είναι εύλογο πως όσο μικρότερος είναι ο χρόνος διπλασιασμού του PSA, τόσο πιθανότερο η αύξηση να είναι κακοήθους αιτιολογίας. Για παράδειγμα, αν τον Ιανουάριο ένας ασθενής έχει PSA 1ng/ml και τον Ιούνιο έχει PSA 2ng/ml, τότε ο χρόνος διπλασιασμού είναι 6 μήνες. Αντίστοιχα, αν ένας ασθενής έχει PSA 0.5ng/ml τον Ιανουάριο και PSA 1.ng/ml τον Μάρτιο, τότε ο χρόνος διπλασιασμού είναι 3 μήνες. Παρά το γεγονός ότι ο πρώτος ασθενής έχει μεγαλύτερη τιμή PSA (2ng/ml), ο δεύτερος ασθενής έχει (από την άποψη του χρόνου διπλασιασμού) μια πιο επιθετική βιολογική συμπεριφορά, λόγω μικρότερου χρόνου διπλασιασμού.

3. Μια άλλη προσέγγιση είναι η μέτρηση της «ταχύτητας» με την οποία αυξάνεται το PSA ανά έτος σε μονάδες ng/mL ανά έτος (PSA velocity). Για τη συγκεκριμένη παράμετρο υπάρχουν αντικρούομενες απόψεις όσον αφορά στο κατά πόσο αυξάνει τη διαγνωστική/διακριτική ικανότητα του PSA.

4. Η πυκνότητα PSA (PSA density). Η τιμή του PSA διαιρείται με το μέγεθος του προστάτη αδένα, όπως αυτό (το μέγεθος) προσδιορίζεται από το διορθικό υπερηχογράφημα ή τη μαγνητική τομογραφία. Η πυκνότητα PSA μετριέται σε ng/ml/cc.

5. Οι φυσιολογικές τιμές του PSA ανά ηλικία. Οι τιμές του PSA αυξάνουν με την ηλικία, κυρίως λόγω της αύξησης της συχνότητας της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. Παρά το ότι δεν συστήνεται η χρήση των τιμών του PSA ανά ηλικιακή ομάδα, εντούτοις έχουν αναπτυχθεί τέτοιοι πίνακες (βλ. Oesterling, 1993):

40 έως 49 έτη — 0 έως 2.5 ng/mL
50 έως 59 έτη — 0 έως 3.5 ng/mL
60 έως 69 έτη — 0 έως 4.5 ng/mL
70 έως 79 έτη — 0 έως 6.5 ng/mL

Σε γενικές γραμμές, επίπεδα του PSA μεγαλύτερα από 4ng/mL είναι «ύποπτα» και το εύρος 4.0 έως 10.0 ng/mL θεωρείται «γκρίζα ζώνη». Καθώς όμως το PSA αυξάνεται πάνω από τα 10.0 ng/mL, η πιθανότητα καρίνου του προστάτη αυξάνεται σημαντικά. Από την άλλη, δεν έχουν όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη αυξημένο PSA.

B. Παρακολούθηση θεραπείας (follow-up)


Έαν ένας ασθενής έχει ήδη διαγνωσθεί με καρκίνο του προστάτη, τότε η μέτρηση του PSA είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών στις οποίες έχει υποβληθεί (π.χ. χειρουργική ριζική προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία, ορμονοθεραπεία, χημειοθεραπεία) και για την παρακολούθηση της κατάστασής του. Μετά τη διενέργεια δηλαδή κάποιας θεραπείας περιμένουμε να μειωθούν τα επίπεδα του PSA στο αίμα. Σε διαφορετική περίπτωση, εάν αυτά επιμένουν ή εάν αυξηθούν μετά από αρχική μείωσή τους, τότε αυτό πιθανώς σημαίνει πως υπάρχει υπολειμματική νόσος ή πως η νόσος έχει υποτροπιάσει. Η βιοχημική υποτροπή της νόσου είναι ένα μεγάλο κεφάλαιο που χρήζει ιδιαίτερης μνείας. Ενδεικτικά αναφέρουμε πως το PSA μετά από ριζική προστατεκτομή αναμένουμε να πέσει σε μηδενικά επίπεδα, ενώ τιμές πάνω από 0.2 ng/ml σε διαδοχικές μετρήσεις απαιτούν διερεύνηση για πιθανή βιοχημική, όπως είπαμε, υποτροπή.

Γ. Ο χαρακτηρισμός ενός καρκίνου του προστάτη ως χαμηλού, μέσου ή υψηλού ρίσκου


Για έναν ασθενή που έχει διεγνωσθή με καρκίνο του προστάτη, είναι σημαντικό να χαρακτηριστεί η νόσος του ως χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού ρίσκου. Για την κατάταξη αυτή λαμβάνονται υπόψη διάφορες παράμετροι, όπως: 1. το μέγεθος του όγκου (π.χ. αν ήταν μέσα στο προστάτη, αν διέσπασε την κάψα-περίβλημα του προστάτη και βγήκε έξω, αν διηθούσε τις σπερματοδόχες κύστεις, κλπ. ), 2. την τιμή του λεγόμενου «Gleason score» που έχει να κάνει με το πόσο κακοήθη φαίνονται τα κύτταρα του προστάτη αδένα στο μικροσκόπιο και 3. την τιμή του PSA. Ένας καρκίνος προστάτη χαμηλού ρίσκου έχει PSA<10 ng/ml, ένας ενδιάμεσου ρίσκου PSA 10-20 ng/ml και τέλος ένας υψηλού ρίσκου PSA>20 ng/ml.

Ανάλογα με την «επικινδυνότητα» ενός καρκίνου του προστάτη μπορεί να σχεδιαστεί και η θεραπευτική προσέγγιση. Για παράδειγμα σε έναν χαμηλού ρίσκου καρκίνο του προστάτη μπορεί να επιλέξει ο ασθενής την «ενεργό παρακολούθηση» (active surveillance), ενώ ένας ασθενής με υψηλού ρίσκου νόσο πιθανώς θα χρειαστεί πιο επιθετική θεραπευτική προσέγγιση.

Χρήσιμες πληροφορίες για τη σωστή ερμηνεία του PSA του αίματος


Παρακάτω συνοψίζουμε ορισμένες χρήσιμες, κατά τη γνώμη μας, πληροφορίες που πρέπει να λαμβάνει υπόψη του κανείς όταν ερμηνεύει την τιμή του PSA.

  1. Το PSA αυξάνει φυσιολογικά με την ηλικία.
  2. Μπορεί να υπάρχει διακύμανση της τιμής του PSA στο ίδιο άτομο μεταξύ δύο διαδοχικών μετρήσεων.
  3. Η βιοψία του προστάτη αυξάνει την τιμή του PSA.
  4. Η εκσπερμάτιση μεταβάλλει τη συγκέντρωση του ελεύθερου PSA. Είναι επομένως καλό να μεσολαβούν τρεις ημέρες σεξουαλικής αποχής πριν τη μέτρησή του.
  5. Οι προστατίτιδες αυξάνουν το PSA στο αίμα.
  6. Η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (δηλαδή η αύξηση του μεγέθους του προστάτη αδένα) μπορεί να συνοδεύεται από αύξηση της τιμής του PSA.
  7. Για την ορθή ερμηνεία της διακύμανσης της τιμής του PSA στο αίμα, είναι φρόνιμο οι μετρήσεις να γίνονται με την ίδια εργαστηριακή μέθοδο και στο ίδιο βιοχημικό εργαστήριο.

Σε κάθε περίπτωση για οποιαδήποτε απορία σας, συμβουλευτείτε το θεράποντα ουρολόγο σας.

Βιβλιογραφία


1. Oesterling, J. E. et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 270, 860–864 (1993).
2. Catalona, W. J. et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 279, 1542–1547 (1998).
3. Ito, K. et al. Free/total PSA ratio is a powerful predictor of future prostate cancer morbidity in men with initial PSA levels of 4.1 to 10.0 ng/mL. Urology 61, 760–764 (2003).
4. D’Amico, A. V., Chen, M.-H., Roehl, K. A. & Catalona, W. J. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N. Engl. J. Med. 351, 125–135 (2004).
5. Vickers, A. J., Till, C., Tangen, C. M., Lilja, H. & Thompson, I. M. An empirical evaluation of guidelines on prostate-specific antigen velocity in prostate cancer detection. J. Natl. Cancer Inst. 103, 462–469 (2011).
6. D’Amico, A. V. Prostate-specific antigen (PSA) and PSA velocity: competitors or collaborators in the prediction of curable and clinically significant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 26, 823–824 (2008).

Share

Καρκινικοί δείκτες

Τι είναι οι καρκινικοί δείκτες;


Οι καρκινικοί δείκτες είναι χημικές ουσίες, ως επί το πλείστον πρωτεΐνες, που βρίσκονται στο αίμα και παράγονται τόσο από τα φυσιολογικά κύτταρα όσο και τα καρκινικά- στη δεύτερη περίπτωση σε μεγαλύτερες ποσότητες. Οι δείκτες μπορεί να αυξηθούν στον καρκίνο αλλά και σε καλοήθεις καταστάσεις, γι’ αυτό η χρήση τους ως εργαλείων στην ογκολογία απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή.

Πώς χρησιμοποιούνται οι καρκινικοί δείκτες στην ογκολογία;


Η χρησιμότητα των καρκινικών δεικτών είναι πολλαπλή στην ογκολογία.

  1. Πρόληψη. Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιούνται στα πλαίσια του προ-συμπτωματικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού (screening test). Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA, Prostate Specific Antigen) που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη σε άνδρες υψηλού κινδύνου για εμφάνιση της νόσου (δηλαδή για την ανίχνευση της νόσου προτού αυτή δώσει κλινικά συμπτώματα).
  2. Παρακολούθηση. Στην περίπτωση αυτή οι καρκινικοί δείκτες χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της ανταπόκρισης ενός ασθενούς στην αντινεοπλασματική θεραπεία. Συγκρίνονται δηλαδή οι τιμές του δείκτη πριν και μετά την θεραπεία. Για παράδειγμα μετά τη διενέργεια μιας ριζικής προστατεκτομής αναμένεται το PSA να πέσει σε μηδενικά επίπεδα, ενώ αν μετά από κάποιο χρονικό διάστημα αυξηθεί πάλι, τότε αυτό ονομάζεται βιοχημική υποτροπή της νόσου.
  3. Διάγνωση. Όταν ένας καρκινικός δείκτης είναι σημαντικά αυξημένος, μπορεί ν’ αποτελεί ένδειξη κακοήθους νόσου. Ωστόσο, από μόνοι τους, οι δείκτες δεν είναι ικανοί να τεκμηριώσουν τη διάγνωση του καρκίνου, γι’ αυτό μια αυξημένη τιμή συνδυάζεται συνήθως και με άλλες διαγνωστικές εξετάσεις, όπως υπερηχογράφημα, μαστογραφία, βιοψία, κλπ.
  4. Διαστρωμάτωση του κινδύνου. Η τιμή ενός καρκινικού δείκτη βοηθά ορισμένες φορές στην κατάταξη ενός ήδη διεγνωσμένου όγκου σε χαμηλού, μέσου και υψηλού ρίσκου. Για παράδειγμα η τιμή του PSA στον καρκίνο του προστάτη, σε συνδυασμό με το μέγεθος του όγκου και το Gleason score, καθορίζει το βαθμό επικινδυνότητας του όγκου. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η τιμή της β2-μικροσφαιρίνης η οποία καθορίζει το στάδιο του πολλαπλού μυελώματος στο διεθνές σύστημα σταδιοποίησης (ISS).

Είναι οι καρκινικοί δείκτες αξιόπιστοι;


Οι καρκινικοί δείκτες δεν αποτελούν «πανάκεια», για διάφορους λόγους:

  1. Η αύξηση ενός δείκτη μπορεί να προκαλείται από μια κατάσταση ή ασθένεια που δεν σχετίζεται με καρκίνο. Ένα τέτοιο παράδειγμα, όπως είπαμε, είναι η αύξηση του PSA στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.
  2. Η τιμή ενός δείκτη μπορεί να παρουσιάζει σημαντική διακύμανση, γεγονός που δυσχεραίνει την εξαγωγή ορθών συμπερασμάτων για την πορεία της νόσου.
  3. Η τιμή ενός δείκτη μπορεί να μην αυξηθεί παρά μόνο όταν η νόσος είναι σε προχωρημένο στάδιο, γεγονός που καθιστά το δείκτη λιγότερο χρήσιμο για την πρόληψη.

Ποια είναι μερικά παραδείγματα καρκινικών δεικτών;


Υπάρχουν περισσότεροι από 20 δείκτες στη διεθνή βιβλιογραφία και ο αριθμός αυτός διαρκώς αυξάνει. Αναφέρουμε στη συνέχεια ορισμένα παραδείγματα που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Η άλφα-φετοπρωτεΐνη (AFP, alpha fetoprotein) είναι μία πρωτεΐνη που κυκλοφορεί στο αίμα το εμβρύου και η οποία σταδιακά εξαφανίζεται και αντικαθίσταται από την λευκωματίνη (αλβουμίνη). Στους ενήλικες, η αύξηση της AFP συσχετίζεται με όγκους του ήπατος (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) και όγκους των γεννητικών κυττάρων.

Η β2-μικροσφαιρίνη (B2M, beta-2-microglobulin) είναι μία πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια των εμπύρηνων κυττάρων και αποτελεί στοιχείο του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex, MHC). Το σύμπλεγμα αυτό περιλαμβάνει γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες σχετικές με τη διάκριση των αυτο- και αλλο-αντιγόνων, δηλαδή του τι ο οργανισμός θεωρεί «δικό του» και τι θεωρεί «ξένο». Δηλαδή, η β2-μικροσφαιρίνη είναι στοιχείο του ανοσοποιητικού συστήματος. Έτσι, η αύξησή της συσχετίζεται με κακοήθη νοσημάτα του αιμοποιητικού και ανοσολογικού συστήματος, τα λεγόμενα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα. Στην κατηγορία αυτή ανήκει το πολλαπλό μυέλωμα, η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και ορισμένα λεμφώματα. Παρολαυτά, η β2-μικροσφαιρίνη μπορεί ν’ αυξηθεί και σε νοσήματα του νεφρού, όπως π.χ. στη νεφρική ανεπάρκεια. Στην περίπτωση αυτή δεν έχουμε αυξημένη παραγωγή της εν λόγω πρωτεΐνης, αλλά μειωμένη αποβολή που οδηγεί τελικά σε συσσώρευσή της.

Η βήτα-χοριακή γοναδοτροπίνη (beta-hCG) είναι γνωστή και ως «ορμόνη της εγκυμοσύνης». Η εν λόγω ορμόνη παράγεται φυσιολογικά από κύτταρα του πλακούντα (τη συγκυτιοτροφοβλάστη) μετά την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου στο ενδομήτριο. Ανιχνεύεται στα ούρα με τα διάφορα τεστ εγκυμοσύνης, ενώ μπορεί να μετρηθεί και στο αίμα. Στην ογκολογία, όμως, η αύξηση της βήτα-χοριακής γοναδοτροπίνης συσχετίζεται με το χοριοκαρκίνωμα που αποτελεί όγκο του πλακούντα καθώς επίσης και με όγκους των όρχεων.

Η καλσιτονίνη (calcitonin) είναι μία ορμόνη που παράγεται φυσιολογικά από τα παραθυλακικά κύτταρα «C» του θυρεοειδούς αδένα. Ο ρόλος της είναι στο να ρυθμίζει τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα. Σε μια σπάνια μορφή του καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα, το μυελοειδές καρκίνωμα, που προέρχεται από τα παραθυλακικά κύτταρα «C», η καλσιτονίνη αυξάνει.

Το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (CEA, carcinoembryonic antigen) συσχετίζεται με τον ορθοκολικό καρκίνο και τον καρκίνο του μαστού.

Το CA19-9 συσχετίζεται με τον καρκίνο του παγκρέατος και του στομάχου.

Το CA15-3 είναι ένας δείκτης που συσχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού. Πρόκειται για μία πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο MUC1 και της οποίας η λειτουργία δεν είναι απολύτως γνωστή. Χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου σε ασθενείς με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του μαστού και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στην οποία υποβάλεται η ασθενής. Έτσι, μια μείωση του CA15-3 μετά την εφαρμογής μιας θεραπείας μπορεί να σημαίνει καλή ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία, ενώ η απουσία μεταβολής ή η αύξηση του CA15-3 μπορεί να σημαίνει αντίσταση στη θεραπεία. Επίσης, η αύξηση του CA15-3 μπορεί να είναι το πρώτο σημείο μιας επικείμενης υποτροπής της νόσου. Επιπλέον, η μέτρηση του CA15-3 μπορεί να μειώσει σε ένα βαθμό την συχνότητα των απεικονιστικών εξετάσεων, όπως αξονικές τομογραφίες και σπινθηρογραφήματα. Επειδή τα επίπεδα του CA15-3 ενδέχεται να μην είναι αυξημένα στα αρχικά στάδια του καρκίνου του μαστού, η εξέταση δεν προσφέρεται ως δοκιμασία προ-συμπτωματικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού (screening test). Επιπλέον, το CA15-3 μπορεί να αυξηθεί και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις, όπως η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, η κίρρωση του ήπατος, η σαρκοείδωση, ο υποθυρεοειδισμός, η μεγαλοβλαστική αναιμία, κλπ. Ως φυσιολογικές τιμές για το CA15-3 λαμβάνονται οι τιμές < 30 U/ml.

Το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA, Prostate Specific Antigen) είναι ένα ένζυμο, συγκεκριμένα μία πεπτιδάση, που παράγεται φυσιολογικά από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη αδένα. Το PSA ρευστοποιεί το σπέρμα επιτρέποντας στα σπερματοζωάρια να κινούνται ελεύθερα. Η αύξηση του PSA στο αίμα συσχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη, αλλά και με άλλες καλοήθεις καταστάσεις, όπως η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη ή οι χρόνιες προστατίτιδες. Επειδή, ακριβώς, το PSA δεν είναι απολύτως ειδικό για τον καρκίνο του προστάτη, μερικές φορές εκτιμάται το ποσοστό του «ελεύθερου» PSA (free PSA), δηλαδή του PSA που δεν είναι προσδεδεμένο με άλλες πρωτεΐνες προς το συνολικό PSA. Υπάρχουν κάποια στοιχεία που υποστηρίζουν πως όσο μικρότερο είναι το ποσοστό του «ελεύθερου» PSA, τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα η αύξηση να οφείλεται σε καρκίνο του προστάτη. Μια άλλη προσέγγιση είναι να μετριέται η «ταχύτητα» με την οποία αυξάνεται το PSA ανά έτος σε μονάδες ng/mL ανά έτος (PSA velocity) ή ο «χρόνος διπλασιασμός του PSA» (PSA doubling time), δηλαδή ο χρόνος που πρέπει να περάσει ώστε η τιμή του PSA να διπλασιασθεί σε διαδοχικές μετρήσεις. Για περισσότερες πληροφορίες, μπορείτε να μεταβείτε στο άρθρο για το ειδικό προστατικό αντιγόνο .

Η ειδική νευρωνική ενολάση (NSE, Neuron Specific Enolase) είναι ένα ένζυμο, που αυξάνεται σε περιπτώσεις μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (SCLC) ή όγκων νευροενδοκρινικής προέλευσης, όπως τα καρκινοειδή, οι όγκοι των νησιδίων του παγκρέατος και το νευροβλάστωμα. Η NSE μπορεί ν’ αυξηθεί επίσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε νευροεκφυλιστικές νόσους. Για ν’ αναδείξουμε την προσοχή που χρειάζεται η ερμηνεία των δεικτών, αναφέρουμε ότι η αιμόλυση, δηλαδή η καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων του αίματος, μπορεί να οδηγήσει σε τεχνητή αύξηση της NSE στο αίμα, αφού τα ερυθροκύτταρα περιέχουν το εν λόγω ένζυμο.

Το ασβέστιο του αίματος  μπορεί ν’ αυξηθεί σε διάφορα κακοήθη νοσήματα, όπως στο πολλαπλό μυέλωμα, καθώς επίσης και σε νεοπλάσματα του πνεύμονα (πλακώδη καρκινώματα) και του μαστού, συνήθως σε προχωρημένα στάδια. Επιπλέον, οι οστεολυτικές μεταστάσεις ανεξαρτήτως πρωτοπαθούς όγκου, μπορεί να οδηγήσουν σε υπερασβεστιαιμία. Πάντως, μία αύξηση του ασβεστίου σε έναν κατά τ’ άλλα υγιή ασθενή δεν θέτει σε καμία περίπτωση τη διάγνωση του καρκίνου, αφού υπάρχουν πολλές άλλες παθήσεις μη-κακοήθεις που επίσης αυξάνουν το ασβέστιο, όπως π.χ. ο υπερπαραθυρεοδισμός.

Για οποιεσδήποτε απορίες έχετε σχετικά με τους καρκινικούς δείκτες, συμβουλευτείτε το θεράποντα ιατρό σας.

Βιβλιογραφία


1. Mosby’s Manual of Diagnostic and Laboratory Tests 5th edition.
2. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods: Expert Consult – Online and Print, 22 edition.
3. Duffy, M. J. et al. High preoperative CA 15-3 concentrations predict adverse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: study of 600 patients with histologically confirmed breast cancer. Clin. Chem. 50, 559–563 (2004).
4. Duffy, M. J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin. Chem. 52, 345–351 (2006).

Share