Ογκολογία

Ένας διαδικτυακός τόπος για την ογκολογία

Τι είναι το Oncotype;

Τί είναι το Oncotype;
Το Oncotype DX είναι μια γονιδιακή εξέταση που αφορά στις γυναίκες με καρκίνο του μαστού σε αρχικό στάδιο. Χρησιμοποιείται για να υπολογιστεί η πιθανότητα συστηματικής υποτροπής της νόσου και για να επιλεγούν καλύτερα εκείνες οι γυναίκες που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση χημειοθεραπείας.

Ποιες γυναίκες έχουν ένδειξη να κάνουν το Oncotype;
Οι γυναίκες με πρόσφατο πρώιμο καρκίνο του μαστού (σταδίου Ι ή ΙΙ), ο οποίος έχει θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, αρνητικό το μόριο c-erb-2 και αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες.

Πώς γίνεται το Oncotype;
Η εξέταση γίνεται σε ένα μικρό δείγμα του καρκινικού ιστού, που έχει αφαιρεθεί κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Το Oncotype εξετάζει τη δράση 21 διαφορετικών γονιδίων του καρκινικού ιστού. Από τα συνολικά 25.000 περίπου γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος, αναγνωρίστηκαν 250 πιθανά γονίδια που σχετίζονται με τη βιολογική συμπεριφορά του καρκίνου του μαστού. Τα εν λόγω γονίδια μελετήθηκαν σε 400 ασθενείς από τρεις ανεξάρτητες κλινικές μελέτες και από αυτά αναγνωρίστηκαν τα 21 που σχετίζονται ισχυρά με την επιβίωση ελεύθερης απομακρυσμένης υποτροπής.

Πώς δίνεται το αποτέλεσμα του Oncotype;
Το αποτέλεσμα του Oncotype αποτελείται από έναν αριθμό, από το 0 έως το 100 που εκφράζει την πιθανότητα υποτροπής, γι’ αυτό άλλωστε ονομάζεται και recurrence score (RS). Μία γυναίκα με χαμηλό RS έχει χαμηλή πιθανότητα υποτροπής του καρκίνου και μικρές πιθανότητες να ωφεληθεί από τη χορήγηση χημειοθεραπείας. Στην περίπτωση αυτή χορηγείται μόνο ορμονοθεραπεία.

Το σκορ υποτροπής και η πιθανότητα απομακρυσμένης υποτροπής στη 10ετία.
Το σκορ υποτροπής και η πιθανότητα απομακρυσμένης υποτροπής στη 10ετία. Πηγή: Nature Biotechnology 26, 509 – 517 (2008) Corrected online: 8 July 2008, doi:10.1038/nbt0508-509.
Share

Μαστογραφία

Τί είναι η μαστογραφία;


Η μαστογραφία είναι μία απεικόνιση του μαστού με τη βοήθεια ακτίνων x, όπως για παράδειγμα η ακτινογραφία θώρακα είναι μία απεικόνιση του πνεύμονα. Η χρησιμότητα της μαστογραφίας είναι διπλή.

1. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου (screening test) σε γυναίκες χωρίς κανένα σύμπτωμα ή σημείο καρκίνου του μαστού, καθώς  μπορεί ν’ αποκαλύψει βλάβες που δεν είναι ψηλαφητές. Επίσης μπορεί ν’ αναδείξει μικρο-επασβεστώσεις (μικροσκοπικές εναποθέσεις ασβεστίου) που μερικές φορές είναι ενδεικτικές παρουσίας καρκίνου του μαστού και οι οποίες επίσης δεν είναι ψηλαφητές.

2. Επιπλέον, η μαστογραφία μπορεί να γίνει σε γυναίκες που έχουν ψηλαφήσει κάποιο ογκίδιο στο μαστό. Τότε η μαστογραφία ονομάζεται διαγνωστική, διότι αποσκοπεί στην τεκμηρίωση της διάγνωσης. Εκτός από κάποιο ψηλαφητό ογκίδιο, άλλα σημεία ενδεικτικά (αλλά όχι αποδεικτικά) του καρκίνου του μαστού είναι ο πόνος στο στήθος, η έλξη του δέρματος, η αποβολή εκρίμματος από τη θηλή. Τονίζουμε και πάλι ότι πολλά από αυτά τα συμπτώματα και σημεία μπορεί να συναντηθούν και σε καλοήθεις παθήσεις του μαστού, οπότε η παρουσία τους δεν πρέπει να προκαλεί πανικό σε μια γυναίκα. Για οποιεσδήποτε απορίες πρέπει να αποτανθείτε στο γιατρό που σας παρακολουθεί.

Πότε ξεκινά και πότε τελειώνει ο προληπτικός έλεγχος με μαστογραφία;


Το πότε πρέπει να ξεκινά ο προληπτικός έλεγχος με μαστογραφία σε μία γυναίκα εξαρτάται από τον κίνδυνο που διατρέχει ν’ αναπτύξει καρκίνο του μαστού. Για τις γυναίκες χωρίς επιβαρυντικούς παράγοντες, συνίσταται ο ετήσιος έλεγχος μετά τα 40 έτη ή μετά τα 45 (βλ. και βιβλιογραφία). Η ηλικία διακοπής του προληπτικού ελέγχου δεν έχει καθοριστεί με ακρίβεια και δεν υπάρχει ομοφωνία γύρω από το θέμα αυτό. Για τις γυναίκες που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, συνίσταται η πρώτη μαστογραφία από την ηλικία των 25-35 ετών ή 5 έτη νωρίτερα από την διάγωση της νόσου σε συγγενικό πρόσωπο. Οι γυναίκες που συνιστούν την ομάδα «υψηλού κινδύνου» είναι οι εξής:

1. Γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού
2. Γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία στο θώρακα όταν ήταν 10-30 ετών (π.χ. γυναίκες με λέμφωμα)
3. Γυναίκες με λοβιακό καρκίνωμα in situ (Lobular In Situ Carcinoma)
4. Γυναίκες με γνωστή γενετική προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου του μαστού
5. Γυναίκες με πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού >20% όπως αυτή υπολογίζεται με διάφορα μοντέλα βασισμένα στο οικογενειακό ιστορικό

Σε γυναίκες νεαρής ηλικίας, π.χ. 25-30 ετών, αποφεύγεται συνήθως η μαστογραφία επειδή ο μαζικός αδένας είναι ιδιαίτερα πυκνός και άρα η μαστογραφία έχει μικρή διαγνωστική αξία. Επιπλέον στην ηλικία αυτή ο μαστός είναι περισσότερο ευαίσθητος στην ακτινοβολία. Έτσι, αν για κάποιο λόγο πρέπει μια γυναίκα τέτοιας ηλικίας να υποβληθεί σε εξέταση τότε μπορεί να κάνει κλινική εξέταση και υπερηχογράφημα μαστών.

Πώς γίνεται η μαστογραφία;


Κατά τη διάρκεια της μαστογραφίας θα οδηγηθείτε στο χώρο του μαστογράφου όπου ένας εξειδικευμένος τεχνολόγος θα σας τοποθετήσει εισάγοντας το μαστό σε μια ειδική πλατφόρμα. Στη θέση αυτή θα προκληθεί σταδιακή ήπια συμπίεση με ένα ειδικό εξάρτημα. Η εν λόγω συμπίεση του μαστού είναι απαραίτητη προκειμένου να διαχωριστούν τα στοιχεία του και να απεικονιστεί ολόκληρος ο μαστός. Επίσης η συμπίεση επιτρέπει τη διενέργεια της μαστογραφίας με μικρότερη δόση ακτινοβολίας. Μερικές γυναίκες με ευαίσθητο στήθος μπορεί να εμφανίσουν δυσφορία λόγω της πίεσης, γι’ αυτό συστήνεται η μαστογραφία να γίνεται μεταξύ 4ης και 12ης μέρα του κύκλου όπου ο μαστός είναι λιγότερο ευαίσθητος. Συνήθως είναι απαραίτητες δύο  λήψεις σε διαφορετικές προβολές για κάθε μαστό και μπορεί να σας ζητηθεί να κρατήσετε την αναπνοή σας για μερικά δευτερόλεπτα.

Μαστογραφία
Σχηματική άποψη διενέργειας μιας μαστογραφίας. Πηγή: Blausen.com

Ποια είναι τα πλεονεκτήματα της ψηφιακής μαστογραφίας;


Η ψηφιακή μαστογραφία διαφέρει από την αναλογική ως προς το ότι η δέσμη της ακτίνας χ πέφτει πάνω σε ψηφιακό ανιχνευτή αντί για ακτινογραφικό φιλμ. Τα πλεονεκτήματα της συνοψίζονται στα εξής:

1. Απεικονίζει με μεγαλύτερη ευκρίνεια την δομή του μαστού, αυξάνοντας τη διαγνωστική της αξία.
2.  Λόγω της ψηφιακής μορφής υπάρχει δυνατότητα επεξεργασίας της εικόνας από τον ακτινολόγο ώστε ν’ αυξηθεί η οπτική της ευκρίνεια. Για παράδειγμα μπορεί να μεταβληθεί η αντίθεση της εικόνας (contrast) ή να μεγεθυνθεί μια περιοχή χωρίς να πρέπει να γίνει νέα λήψη.
3. Η δόση της ακτινοβολίας που απαιτείται για να γίνει μια ψηφιακή μαστογραφία είναι μικρότερη από εκείνη για την αναλογική
4. Η διάρκεια της εξέτασης είναι μικρότερη (~2 λεπτά) σε σχέση με την αναλογική (~15 λεπτά).
5. Η ψηφιακή μαστογραφία αποθηκεύεται ηλεκτρονικά και η ποιότητά της δεν μεταβάλλεται με το χρόνο.

Το βασικό μειονέκτημα της ψηφιακής μαστογραφίας (προς το παρόν) είναι το αυξημένο κόστος της σε σχέση με την απλή.

Ποιοι είναι μερικοί από τους περιορισμούς της μαστογραφίας;


1. Τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Μερικές φορές ο ακτινολόγος μπορεί να χαρακτηρίσει μία μαστογραφία ως παθολογική, ωστόσο να μην υπάρχει στην πραγματικότητα καρκίνος. Αυτός είναι ο λόγος που μια ύποπτη μαστογραφία, καλό είναι να συνδυάζεται και με άλλες απεικονιστικές εξετάσεις όπως το υπερηχογράφημα του μαστού, μαγνητική μαστογραφία του μαστού, η βιοψία, κλπ.

2. Τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Άλλες φορές μπορεί η μαστογραφία να φαίνεται φυσιολογική παρά το γεγονός ότι υπάρχει καρκίνος στο μαστό. Περίπου το 20% των καρκίνων του μαστού μπορεί να διαφύγουν από τη μαστογραφία. Όπως είπαμε και προηγουμένως αυτός είναι ο λόγος που συνδυάζουμε διαφορετικές απεικονίσεις. Ο κύριος λόγος για τον οποίο δεν γίνεται αντιληπτή η παρουσία ενός όγκου στο μαστό είναι η μεγάλη πυκνότητά του. Αυτό συμβαίνει κυρίως σε γυναίκες νεαρής ηλικίας που έχουν περισσότερα αδενικά στοιχεία στο μαστό.

3. Υπερδιάγνωση και υπερθεραπεία. Είναι πιθανό η μαστογραφία να ανιχνεύσει ένα αρχόμενο καρκίνωμα στο μαστό, το λεγόμενο DCIS (Ductal In Situ Carcinoma), το οποίο είναι εξ’ ορισμού μη διηθητικό. Το DCIS μπορεί να εξελιχθεί σε διηθητικό καρκίνωμα αλλά μπορεί και όχι. Στη δεύτερη περίπτωση έχουμε υπερδιάγνωση ενός καρκινώματος το οποίο ποτέ δεν θα απειλούσε τη ζωή της γυναίκας. Η δε θεραπεία αυτών των βλαβών χαμηλής επικινδυνότητας ονομάζεται υπερθεραπεία και εκθέτει τις γυναίκες στις πιθανές επιπλοκές άσκοπων ιατρικών παρεμβάσεων.

Η επίδραση του μαστογραφικού ελέγχου στην ανίχνευση πρώιμων (early) και προχωρημένων (late) καρκίνων του μαστού.
Η επίδραση του μαστογραφικού ελέγχου στην ανίχνευση πρώιμων (early) και προχωρημένων (late) καρκίνων του μαστού. Πηγή: Bleyer et al, NEJM, 2012.

4. Η πρώιμη διάγνωση δεν συνεπάγεται πάντα μείωση της πιθανότητας θανάτου από καρκίνο του μαστού. Μπορεί η μαστογραφία ν’ ανιχνεύσει έναν όγκο ο οποίος αν και μικρός σε μέγεθος έχει ήδη μετασταθεί σε άλλα σημεία του σώματος, επειδή είναι υψηλής βιολογικής κακοήθειας. Στην περίπτωση αυτή η μαστογραφία δεν αυξάνει τη συνολική επιβίωση της γυναίκας.

5. Έκθεση σε ακτινοβολία. Η μαστογραφία για να γίνει απαιτεί την έκθεση του μαστού της γυναίκας σε πολύ μικρή δόση ακτινοβολίας. Η πιθανότητα αυτή η μικρή έκθεση να προκαλέσει προβλήματα είναι εξαιρετικά μικρή, ωστόσο επαναλαμβανόμενες μαστογραφίες αυξάνουν αυτή την πιθανότητα. Οι νεότεροι ψηφιακοί μαστογράφοι απαιτούν ακόμη μικρότερη δόση εκτινοβολίας σε σχέση με τους συμβατικούς μαστογράφους παλαιότερης γενιάς. Επίσης πάντοτε θα πρέπει να ενημερώνει μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία τον γιατρό ή τον χειριστή του μαστογράφου για την πιθανότητα να είναι έγκυος, επειδή το έμβρυο είναι ευαίσθητο στην ακτινοβολία.

Για οποιεσδήποτε απορίες σας σχετικά με τη μαστογραφία απευθυνθείτε στο γιατρό που σας παρακολουθεί.

Βιβλιογραφία


1. Blausen.com staff. «Blausen gallery 2014«. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. Own work.
2. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast/mammograms-fact-sheet
3. N
CCN Guidelines Version 1.2014 Breast Cancer Screening and Diagnosis
4. Bleyer, A. & Welch, H. G. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N. Engl. J. Med. 367, 1998–2005 (2012).
5. Oeffinger, K. C. et al. Breast Cancer Screening for Women at Average Risk: 2015 Guideline Update From the American Cancer Society. JAMA 314, 1599–1614 (2015).

Share

Μονοκλωνικά αντισώματα

Τι είναι είναι τα αντισώματα;


Για να εξηγήσουμε την έννοια του μονοκλωνικού αντισώματος, πρέπει πρώτα ο αναγνώστης να είναι εξοικειωμένος με την έννοια του αντισώματος, γενικά. Αντίσωμα, λοιπόν, είναι μία πρωτεΐνη σε σχήμα «Υ» που παράγεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και η οποία προσδένεται (σαν «δαγκάνα») πάνω σε παθογόνες οντότητες, όπως βακτήρια, ιούς ή καρκινικά κύτταρα και τις εξουδετερώνει. Κάθε αντίσωμα αναγνώριζει και προσδένεται σε συγκεκριμένο μόριο που ονομάζεται αντιγόνο. Παρά το γεγονός ότι η γενική δομή των αντισωμάτων είναι παρόμοια (όπως είπαμε, σχήματος «Y»), εντούτοις μία μικρή περιοχή στην άκρη τους (βλ. Antigen-binding site στην παρακάτω εικόνα) παρουσιάζει εξαιρετική μεταβλητότητα. Αυτή επιτρέπει στ’ αντισώματα να προσδένονται σε πάρα πολλά διαφορετικά αντιγόνα.

Σχηματική απεικόνισης αντισώματος
Σχηματική απεικόνισης αντισώματος (antibody) και αντιγόνου (antigen). Το αντιγόνο προσδένεται στο αντίσωμα, όπως το κλειδί στην κλειδαριά.

Τι είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα;


Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι αντισώματα τα οποία προέρχονται από έναν κλώνο κυττάρων. Επειδή ακριβώς προέρχονται από ένα κοινό μητρικό κύτταρο, έχουν την ιδιότητα να συνδέονται σε ένα συγκεκριμένο αντίγονο και μόνο σε αυτό. Κατά συνέπεια, μπορούμε να κατασκευάζουμε «καθαρά» αντισώματα τα οποία στοχεύουν ένα (και μόνο ένα) συγκεκριμένο μόριο-στόχο της αρεσκείας μας. Το μόριο στόχος μπορεί να είναι το αντίγονο ενός παθογόνου μικροοργανισμού ή το αντιγόνο ενός καρκινικού κυττάρου.

Ποιες είναι οι εφαρμογές των μονοκλωνικών αντισωμάτων;


Τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται με δύο κυρίως τρόπους στην κλινική πράξη:

1. Ως διαγνωστικά εργαλεία. Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιούνται για την διάγνωση λοιμώξεων, ανιχνεύοντας ειδικά για κάθε λοίμωξη αντιγόνα.
2. Θεραπευτικά. Εδώ τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται ως αντι-οροί, δηλαδή ως «έτοιμα» προκατασκευασμένα αντισώματα έναντι κάποιου συγκεκριμένου αντιγόνου για την επίτευξη παθητικής ανοσίας. Χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία αυτο-άνοσων νοσημάτων (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Chron, κλπ), και ως βιολογική θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων. Η τελευταία κατηγορία είναι που μας ενδιαφέρει εν προκειμένω.

Πώς δρουν τα μονοκλωνικά αντισώματα στην αντιμετώπιση του καρκίνου;


Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων δρουν τα μονοκλωνικά αντισώματα στην θεραπεία του καρκίνου είναι οι εξής:

1. Ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό μπορεί να συμβεί με δύο τρόπους.

Ορισμένα μονοκλωνικά αντισώματα προσδένονται σε ιδιαίτερα αντιγόνα που εκφράζουν στην επιφάνειά τους τα καρκινικά κύτταρα. Με τον τρόπο αυτό «σημαδεύουν» τα κύτταρα, ώστε να έρθουν στη συνέχεια τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να επιθετούν στα «σημαδεμένα» καρκινικά κύτταρα. Μερικά τέτοια παραδείγματα είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα rituximab (εμπορική ονομασία Mabthera) για τη θεραπεία των μη-Hodgkin λεμφωμάτων και της χρόνια λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, όπως επίσης και το alemtuzumab (εμπορική ονομασία MabCampath) για την θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας.

Σε άλλες περιπτώσεις η ενεργοποίηση του ανοσολογικού μηχανισμού δεν γίνεται με σύνδεση σε αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων, αλλά με σύνδεση στα ίδια κύτταρα του ανοσοποιητικού. Δηλαδή, το μονοκλωνικό αντίσωμα συνδέεται σε κύτταρα του ίδιου του οργανισμού και τροποποιεί τη δράση τους. Δύο τέτοια παραδείγματα είναι το ipilimumab για τη θεραπεία του μελανώματος. Το ipilimumab προσδένεται στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων του ασθενούς και απενεργοποιεί το μόριο CTLA-4. Το μόριο αυτό δρα κατασταλτικά στην δράση των Τ-λεμφοκυττάρων. Κατά συνέπεια, απενεργοποιώντας το είναι σαν να αφήνουμε «ελεύθερα» τα Τ-λεμφοκύτταρα να επιτεθούν.

2. Παρεμπόδιση της διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων. Στην περίπτωση αυτή τα μονοκλωνικά αντισώματα προσδένονται σε ειδικές θέσεις στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και απενεργοποιούν μόρια τα οποία στέλνουν «σήματα» στον πυρήνα του κυττάρου για να διαιρεθεί. Εδώ υπάρχουν πολλά παραδείγματα, όπως το trastuzumab (εμπορική ονομασία Herceptin) που αναστέλλει τον υποδοχέα HER2 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, το pertuzumab (εμπορική ονομασία Perjeta) που κάνει ακριβώς το ίδιο πράγμα αλλά προσδένεται σε διαφορετική θέση του υποδοχέα HER2, το cetuximab (εμπορική ονομασία Erbitux), κλπ. Ειδικά για το trastuzumab μπορείτε να διαβάσετε το άρθρο για τις βιολογικές θεραπείες όπου περιγράφεται αναλυτικά ο μηχανισμός δράσης του.

3. Σύζευξη με χημειοθεραπευτικά ή με ραδιενεργά σωματίδια. Τα μονοκλωνικά αντισώματα συζεύγνυνται, δηλαδή «ενώνονται», με ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο ή με ένα ραδιενεργό σωματίδιο. Δηλαδή το μονοκλωνικό αντίσωμα λειτουργεί ως φορέας ή σαν «όχημα» για να μεταφέρει το κυτταροτοξικό ενεργό συστατικό στο καρκινικό κύτταρο. Το αντίσωμα χορηγείται ενδοφλεβίως, κυκλοφορεί σε όλο το σώμα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και στη συνέχεια προσδένεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Κατά συνέπεια η συγκέντρωση του χημειοθεραπευτική ή της ακτινοβολίας συσσωρεύεται στα καρκινικά κύτταρα μόνο, μειώνοντας τις παρενέργειες από την καταστροφή των φυσιολογικών κυττάρων. Τέτοια παραδείγματα είναι το ραδιοσεσημασμένο ibritumomab tiuxetan για τη θεραπεία ορισμένων μη-Hodgkin λεμφωμάτων ή το ado-trastuzumab emtasnsine (εμπορική ονομασία Kadcyla ή και TDM-1) που στοχεύει τον υποδοχέα HER2 και φέρει χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με HER2 θετικό καρκίνο του μαστού.

Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες μονοκλωνικών αντισωμάτων


Τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται ενδοφλεβίως. Επειδή ακριβώς τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες είναι εκ της φύσεώς των αντιγονικές, μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πυρετό, εξάνθημα, κεφαλαλγία, ναυτία, διάρροια. Σε γενικές γραμμές πάντως γίνονται καλά ανεκτά από τον ασθενή (συγκριτικά με την κλασσική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία).

Η πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών εξαρτάται σ’ ένα βαθμό και από την τεχνολογία με την οποία παρασκευάστηκε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα. Έτσι τη μεγαλύτερη πιθανότητα έχουν τα μονοκλωνικά αντισώματα από ποντικούς, λιγότερη τα χιμαιρικά, τα εξανθρωποποιημένα και τέλος την ελάχιστα τα πλήρως ανθρώπινα. Αυτό αποτυπώνεται εύληπτα στην παρακάτω εικόνα, όπου immunogenicity είναι η αντιγονικότητα, δηλαδή η πιθανότητα το αντίστοιχο μονοκλωνικό αντίσωμα να δράσει ως αντιγόνο και να προκαλέσει αντίδραση. Μάλιστα ανάλογα με την κατάληξη του ονόματος του αντισώματος, κανείς μπορεί να το κατατάξει στην αντίστοιχη κατηγορία.

Για παράδειγμα το rituximab (Mabthera) είναι χιμαιρικό (κατάληξη -ximab), το trastuzumab είναι εξανθρωποιημένο (κατάληξη -zumab), ενώ το panitumumab με την εμπορική ονομασία Vectibix είναι πλήρως ανθρώπινο (κατάληξη -umab).

Μονοκλωνικά αντισώματα και αντιγονικότητα.
Μονοκλωνικά αντισώματα και αντιγονικότητα (immunogenicity). Murrine: από ποντικό, Chimeric: χιμαιρικό, Humanized: εξανθρωποποιημένο, Fully Human: πλήρως ανθρώπινο. Πηγή: Foltz et al, 2013.

Βιβλιογραφία


1. http://www.cancerresearchuk.org/
2. http://www.cancer.org/
3. Foltz, I. N., Karow, M. & Wasserman, S. M. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation 127, 2222–2230 (2013).

Share

Καρκινικοί δείκτες μαστού

Στο παρόν άρθρο περιγράφουμε τους καρκινικούς δείκτες που αφορούν στον καρκίνο του μαστού. Προτρέπουμε την αναγνώστρια (ή τον αναγνώστη) να επισκεφθεί αρχικά τη σελίδα με τις γενικές πληροφορίες για τους καρκινικούς δείκτες και την ορθή ερμηνεία τους.

Το αντιγόνο CA15-3


Το αντιγόνο CA15-3 είναι ένας δείκτης που συσχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού. Πρόκειται για μία πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο MUC1 και της οποίας η λειτουργία δεν είναι απολύτως γνωστή.

"Protein MUC1 PDB 2acm" by Emw - Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png#/media/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png
Η πρωτεΐνη MUC1 PDB 2acm by Emw – Own work.

Χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου σε ασθενείς με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του μαστού και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στην οποία υποβάλλεται η ασθενής. Έτσι, μια μείωση του CA15-3 μετά την εφαρμογής μιας θεραπείας μπορεί να σημαίνει καλή ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία, ενώ η απουσία μεταβολής ή η αύξηση του CA15-3 μπορεί να σημαίνει αντίσταση στη θεραπεία. Επίσης, η αύξηση του CA15-3 μπορεί να είναι το πρώτο σημείο μιας επικείμενης υποτροπής της νόσου. Γι’ αυτό το λόγο η μέτρηση του CA15-3 μπορεί να μειώσει σε ένα βαθμό την συχνότητα των απεικονιστικών εξετάσεων, όπως οι αξονικές τομογραφίες και τα σπινθηρογραφήματα των οστών. Σημειώνουμε επίσης ότι μπορεί κατά τη διάρκεια των χημειοθεραπειών να παρατηρηθεί παράδοξη αύξηση του CA15-3. Δηλαδή παρά το ότι η ασθενής υποβάλλεται σε χημειοθεραπεία, η τιμή του CA15-3 ν’ αυξάνει σε σχέση με την τιμή της πριν την έναρξη των θεραπειών. Η αύξηση αυτή μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες, έως και 2 μήνες, και θεωρείται πως οφείλεται σε καταστροφή των καρκινικών κυττάρων και απελευθέρωση του CA15-3 στην κυκλοφορία του αίματος.

Επειδή τα επίπεδα του CA15-3 ενδέχεται να μην είναι αυξημένα στα αρχικά στάδια του καρκίνου του μαστού, η εξέταση δεν προσφέρεται ως δοκιμασία προ-συμπτωματικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού (screening test). Δηλαδή, η παρουσία φυσιολογικής τιμής του CA15-3 σε ένα κατά τ’άλλα υγιές άτομο δεν του εξασφαλίζει πως δεν πάσχει από καρκίνο του μαστού.

Επιπλέον, το CA15-3 μπορεί να αυξηθεί και σε άλλες μη-κακοήθεις παθολογικές καταστάσεις, όπως η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, η κίρρωση του ήπατος, η σαρκοείδωση, ο υποθυρεοειδισμός, η μεγαλοβλαστική αναιμία, κλπ. Ως φυσιολογικές τιμές για το CA15-3 λαμβάνονται συνήθως οι τιμές < 30 U/ml.

Το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (Carcinoembryonic antigen, CEA)


Σε ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε το 1965, οι Gold και Freedman περιέγραψαν ένα νεό αντιγόνο που έλειπε από τα φυσιολογικά κύτταρα των ενηλίκων ανθρώπων, ενώ ανιχνεύονταν σε εμβρυικά και καρκινικά κύτταρα από το κόλο (παχύ έντερο). Για το λόγο αυτό το αντιγόνο ονομάστηκε καρκινοεμβρυονικό. Αρκετά χρόνια αργότερα αποδείχτηκε πως το CEA περιλαμβάνει στην πραγματικότητα διάφορες γλυκοπρωτεΐνες της «οικογένειας» CEA.

Η λειτουργία του CEA δεν έχει κατανοηθεί πλήρως αν και πιθανολογείται πως συμμετέχει στην προσκόλληση των κυττάρων στην εξωκυττάρια ουσία και σε άλλα κύτταρα. Το CEA εκφράζεται φυσιολογικά στο επιθήλιο στο πεπτικό σύστημα (κυρίως στο κόλο, δηλαδή στο παχύ έντερο).

Ως καρκινικός δείκτης, το CEA αυξάνεται κυρίως στον ορθοκολικό καρκίνο, και σε μικρότερο βαθμό για την παρακολούθηση ασθενών με ήδη διεγνωσμένο καρκίνο του μαστού. Το ανώτερο όριο φυσιολογικών τιμών του CEA διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο, όπως επίσης διαφέρει ανάμεσα σε καπνιστές και μη-καπνιστές. Πάντως, συνήθως, τιμές μετάξύ 0 έως 3.5 ng/ml για του μη-καπνιστές και 0 έως 5 ng/ml θεωρούνται εντός φυσιολογικών ορίων.

Ο λόγος που διστάζουμε να παραθέσουμε τα όρια των καρκινικών δεικτών, εκτός του ότι εξαρτώνται από το εργαστήριο και τη μέθοδο προσδιορισμού, είναι γιατί δεν θέλουμε να τροφοδοτήσουμε με πανικό την είδη αγχωμένη αναγνώστρια (ή και αναγνώστη μας), που πιθανώς έκανε πρόσφατα εξετάσεις και κάποιος απο τους παραπάνω δείκτες ήταν ελαφρώς αυξημένος, π.χ. ένα CEA στα 3.8 ng/ml σε μη-καπνιστή.

Για οποιεσδήποτε απορίες έχετε σχετικά με τους καρκινικούς δείκτες, συμβουλευτείτε το γιατρό που σας παρακολουθεί.

Βιβλιογραφία


1. Hammarström, S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues. Semin. Cancer Biol. 9, 67–81 (1999).
2. Duffy, M. J. et al. High preoperative CA 15-3 concentrations predict adverse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: study of 600 patients with histologically confirmed breast cancer. Clin. Chem. 50, 559–563 (2004).
3. Duffy, M. J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? Clin. Chem. 52, 345–351 (2006).

Άδεια χρήσης της εικόνας για την πρωτεΐνη MUC1:
Licensed under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png#/media/File:Protein_MUC1_PDB_2acm.png

Share

Ακτινοθεραπεία μαστού

Γενικά


Η ακτινοθεραπεία είναι μία από τις βασικές θεραπευτικές μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου του μαστού, μαζί με τη χειρουργική ογκολογία, τη χημειοθεραπεία, τις βιολογικές θεραπείες και την ορμονοθεραπεία. Χρησιμοποιεί υψηλής ενέργειας ιονίζουσα ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Τα φυσιολογικά κύτταρα, σε αντίθεση με τα καρκινικά, μπορούν να επιδιορθώσουν τις βλάβες που τους προκαλεί η ακτινοθεραπεία. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δράση της ακτινοθεραπείας, μπορείτε να κάνετε κλικ εδώ.

Καλλιτεχνική απεικόνιση μαστού.
Καλλιτεχνική απεικόνιση μαστού. Πηγή: patient.varian.com

Πότε χρειάζεται ακτινοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού;


Α. ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΣΤΟ ΣΤΗΘΟΣ

Η ακτινοθεραπεία στο μαστό εφαρμόζεται όταν μια γυναίκα υποβληθεί σε κάποια συντηρητική επέμβαση στο στήθος, όπως ογκεκτομή ή τμηματεκτομή. Η επέμβαση ονομάζεται συντηρητική διότι δεν αφαιρείται όλος ο μαστός (τότε θα ονομάζονταν μαστεκτομή), αλλά μόνο ο όγκος (ογκεκτομή) ή ένα τμήμα του μαστού που περιέχει τον όγκο (τμηματεκτομή). Σε αυτή την περίπτωση, η συντηρητική επέμβαση στο μαστό συνδυάζεται σχεδόν πάντα με μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία του υπολοίπου τμήματος του μαστού. Αυτό γίνεται για να μειωθεί η πιθανότητα τοπικής υποτροπής της νόσου.

Η παρακάτω εικόνα δείχνει τις διάφορες χειρουργικές τεχνικές για την αφαίρεση ενός όγκου στο μαστό. Οι τρεις πρώτες είναι συντηρητικές (ή και διατηρητικές του μαστού) επεμβάσεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις μετεγχειρητικά η ασθενής υποβάλλεται σε ακτινοθεραπεία.

Χειρουργικές επεμβάσεις για καρκίνο του μαστού.
Οι διάφορες χειρουργικές επεμβάσεις για τον καρκίνο του μαστού: ογκεκτομή (lumpectomy), ευρεία εκτομή (wide excision), τεταρτεκτομή (quadrantectomy) και μαστεκτομή (mastectomy). Στις τρεις πρώτες διατηρείται ο μαστός (συντηρητικές επεμβάσεις). Πηγή: http://www.merckmanuals.com/

Ο συνδυασμός μιας συντηρητικής χειρουργικής επέμβασης στο μαστό και της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας επιτυγχάνει συνήθως ένα ικανοποιητικό κοσμητικό (διατήρηση του μαστού) και ογκολογικό (έλεγχος της νόσου) αποτέλεσμα.

Για να γίνει μια συντηρητική επέμβαση στο μαστό πρέπει οπωσδήποτε να πληρούνται ορισμένα κριτήρια. Αυτά είναι:

  1. Απουσία εγκυμοσύνης
  2. Απουσία διάχυτης νόσου στο μαστό
  3. Το αναμενόμενο κοσμητικό αποτέλεσμα να είναι ικανοποιητικό
  4. Τα όρια εκτομής του όγκου να είναι αρνητικά, δηλαδή να έχει αφαιρεθεί ο όγκος σε όρια υγιών ιστών
  5. Η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία τεχνικώς εφικτή

Υπάρχουν και κάποιες σχετικές αντενδείξεις (σχετικές, δηλαδή όχι απόλυτες). Τέτοιες είναι η προηγηθείσα ακτινοβόληση του θωρακικού τοιχώματος (π.χ. σε λέμφωμα μεσοθωρακίου) ή του μαστού, η ενεργή νόσος συνδετικού ιστού (π.χ. το σκληρόδερμα ή ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), οι μεγάλες βλάβες (π.χ. > 5 εκατοστά), κλπ.

Β. ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΑΣΤΕΚΤΟΜΗ

Εάν για τους λόγους που αναφέραμε παραπάνω, δεν είναι δυνατή η πραγματοποίηση μιας συντηρητικής επέμβασης στο μαστό, τότε η ασθενής οδηγείται στη μαστεκτομή, δηλαδή την αφαίρεση ολόκληρου του μαστού.

Ακόμη, όμως, και σε αυτή την περίπτωση είναι δυνατό να γίνει μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Αυτό συμβαίνει όταν, για παράδειγμα, ο όγκος ήταν πολύ μεγάλος (>5 cm), διηθούσε το υπερκείμενο δέρμα ή είχε μετασταθεί στους λεμφαδένες, κλπ. Εφόσον όμως έχει αφαιρεθεί όλος ο μαστός, που γίνεται η ακτινοθεραπεία; Η απάντηση είναι στο θωρακικό τοίχωμα και στους επιχώριους λεμφαδένες.

Ποια περιοχή του σώματος ακτινοβολείται;


Η ακτινοθεραπεία αφορά στην κοίτη του όγκου αλλά συνάμα και σε όλο το στήθος. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να ακτινοβοληθεί επιπλέον και τμήμα της μασχάλης (οι μασχαλιαίοι λεμφαδένες) ή/και η υπερκλείδια χώρα (υπερκλείδιοι λεμφαδένες). Οι διαφορετικές αυτές περιοχές (μαστός, κοίτη του όγκου, μασχάλη, υπερκλείδια χώρα) ακτινοβολούνται με διαφορετικές τεχνικές και λαμβάνουν διαφορετική συνολική δόση η κάθε μία. Ο σχεδιασμός του θεραπευτικού πλάνου γίνεται από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο σε συνεργασία με τον ακτινοφυσικό.

Σύστημα σχεδιασμού θεραπείας για ασθενή με καρκίνο του μαστού.
Στιγμιότυπο (screenshot) ενός πλάνου θεραπείας για καρκίνο του μαστού μετά από συντηρητική επέμβαση. Πηγή: acfro.com

Πόσες συνεδρίες ακτινοθεραπείας χρειάζονται;


Η εξωτερική ακτινοθεραπεία στο μαστό γίνεται συνήθως 5 φορές την εβδομάδα (Δευτέρα ως Παρασκευή) για ένα σύνολο 5-6 εβδομάδων, δηλαδή για 25-30 θεραπείες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι οποίες καθορίζονται από τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα της νόσου, μπορεί να εφαρμοσθούν και πιο σύντομα σχήματα, όπως για παράδειγμα 15 ή 16 θεραπείες.

Παρενέργειες ακτινοθεραπείας μαστού


Όπως όλες οι θεραπείες, έτσι και η ακτινοβόληση του μαστού μπορεί να προκαλέσει ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες με την εξέλιξη της τεχνολογίας γίνονται διαρκώς πιο σπάνιες και ήπιες. Αυτές διακρίνονται στις οξείες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των θεραπειών, στις υποξείες που εμφανίζονται λίγο μετά και στις όψιμες που εμφανίζονται μετά από χρόνια.

Οξείες – υποξείες παρενέργειες

Οι περισσότερες ασθενείς θ’ αναπτύξουν έναν ήπιο ερεθισμό του δέρματος καθώς θα εξελίσσονται οι συνεδρίες της ακτινοθεραπείας. Σε ένα μικρό ποσοστό, περίπου 10-15%, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία μαστού είτε ως μονοθεραπεία είτε μετά από χημειοθεραπεία, θα παρουσιάσουν υγρή απολέπιση του δέρματος, συνήθως στη περιοχή της μασχάλης ή της υπομάστιας πτυχής (η περιοχή κάτω από το μαστό). Τις περισσότερες φορές η αντίδραση του δέρματος είναι ήπια και δεν απαιτεί διακοπές στην ακτινοθεραπεία. Ο θεράπων ιατρός θα συστήσει οδηγίες για την περιποίηση του δέρματος κατά το χρονικό διάστημα των θεραπειών (π.χ. χρήση ενυδατικής κρέμας, καλή υγιεινή, κλπ). Αν απαιτηθεί θα σας συστήσει κάποια κορτιζονούχο αλοιφή.

Χρόνιες παρενέργειες

Στις χρόνιες παρενέργειες περιγράφονται η ίνωση του δέρματος, δηλαδή η εν μέρει απώλεια της ελαστικότητάς του, και οι τηλεαγγειεκτασίες. Οι τελευταίες είναι μικρές ερυθρές κηλίδες στο δέρμα που οφείλονται σε δυσπλαστικά αιμοφόρα αγγεία. Αποτελούν αισθητικό βασικά ζήτημα και όχι λειτουργικό. Με την εξέλιξη της τεχνολογίας είναι μικρότερη η συχνότητα εμφάνισής τους καθώς οι υψηλής ενέργειας σύγχρονοι επιταχυντές διασώζουν το δέρμα.

Άλλη χρόνια παρενέργεια είναι η ακτινική πνευμονίτιδα, δηλαδή η φλεγμονή του πνευμονικού παρεγχύματος, η οποία οφείλεται στην ακτινοβόληση μικρού τμήματος πνεύμονα που βρίσκεται κάτω από το θωρακικό τοίχωμα. Η ακτινική πνευμονίτιδα εκδηλώνεται με συμπτώματα όπως ξηρό βήχα, δύσπνοια και χαμηλό πυρετό, ενώ για να τεκμηριωθεί η διάγνωσή της πρέπει να συνοδεύεται και από διηθήσεις στην περιοχή του ακτινοβοληθέντος πνεύμονα. Οι διηθήσεις αυτές απεικονίζονται π.χ. σε μια αξονική τομογραφία θώρακα. Η αντιμετώπισή της βασίζεται σε θεραπεία με κορικοστεροειδή, ενώ άλλες φορές μπορεί να υφεθεί αυτόματα. Η συχνότητά της είναι πολύ μικρή, <1%, ενώ σε μεγάλο βαθμό μπορεί να «προβλεφθεί» (και άρα να μειωθεί αν χρειάζεται) η πιθανότητα εμφάνισής της κατά το σχεδιασμό του πλάνου θεραπείας από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο.

Στο ίδιο πλαίσιο, η ακτινοθεραπεία του αριστερού μαστού μπορεί κατ’ αρχήν να προκαλέσει καρδιακή τοξικότητα λόγω της εγγύτητας της καρδιάς με το αριστερό θωρακικό τοίχωμα. Ο ακτινοθεραπευτής ογκολόγος λαμβάνει υπόψη του αυτό τον κίνδυνο και σχεδιάζει έτσι το θεραπευτικό πλάνο ώστε να τον ελαχιστοποιήσει, όπως και στην περίπτωση της ακτινικής πνευμονίτιδας. Οι περισσότερες βιβλιογραφικές αναφορές για την καρδιακή τοξικότητα της ακτινοθεραπείας του μαστού αναφέρονται σε πολύ παλιές σειρές ασθενών (π.χ. περί το 1960-1980), και δεν είναι επίκαιρες σήμερα με την εξέλιξη της τεχνολογίας.

Άλλες χρόνιες παρενέργειες είναι η νευροπάθεια του βραχιονίου πλέγματος και το λεμφοίδημα, όταν ακτινοβολείται η περιοχή της μασχάλης. Ιδίως αν έχει προηγηθεί χειρουργική επέμβαση στη μασχάλη και χορήγηση χημειοθεραπείας.

Τέλος, υπάρχει ένας μικρός κίνδυνος καρκινογένεσης τόσο στον ακτινοβοληθέντα μαστό όσο και στο αντίστοιχο. Η πιθανότητα αυτή είναι μικρή και ο θεράπων ιατρός μπορεί να περιγράψει στην ασθενή τα οφέλη και τους ενδεχόμενους κινδύνους από μία τέτοια θεραπεία.

Βιβλιογραφία


1. NCCN Guidelines Version 1.2015
2. Clinical Radiation Oncology, Gunderson & Tepper, Third Edition.
3. START Trialists’ Group et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 371, 1098–1107 (2008).
4. Whelan, T. J. et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N. Engl. J. Med. 362, 513–520 (2010).
5. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 383, 2127–2135 (2014).

Share

Βιολογικές θεραπείες

Γενικά


Ο όρος «βιολογικές θεραπείες» είναι αρκετά γενικός και περιλαμβάνει όλες τις θεραπείες που στοχεύουν συγκεκριμένα μόρια που επάγουν την καρκινογένεση και την ανάπτυξη των όγκων, σε αντίθεση με την «παραδοσιακή» κυτταροτοξική χημειοθεραπεία που επηρεάζει όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα (φυσιολογικά και καρκινικά). Επομένως, οι βιολογικές θεραπείες, τουλάχιστον σε θεωρητικό επίπεδο, είναι λιγότερο τοξικές και περισσότερο αποτελεσματικές.

Μερικές από αυτές τις θεραπείες είναι οι μοριακές στοχευτικές θεραπείες (molecularly targeted therapies), η ανοσοθεραπεία (immunotherapy), τα μονοκλωνικά αντισώματα (monoclonal antibodies), οι αναστολείς της αγγειογένεσης (angiogenesis inhibitors) και άλλες.

Θα δώσουμε στη συνέχεια δύο τέτοια παραδείγματα βιολογικών θεραπειών από τα δεκάδες που υπάρχουν σήμερα στην κλινική πράξη.

Το παράδειγμα του imatinib


Ένα από τα πρώτα παραδείγματα μοριακής στοχευτικής θεραπείας ήταν το imatinib που, το 1993, επαναστάτησε τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) σε τέτοιο βαθμό που μπορούμε να μιλάμε για προ- και μετά-imatinib εποχή.

Η ΧΜΛ χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μιας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, γνωστής με το όνομα «χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph)». Το χρωμόσωμα Ph δημιουργείται από την ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22, όπου ένα τμήμα του χρωμοσώματος 22 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 9 και ένα μέρος του χρωμοσώματος 9 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 22. Το νέο χρωμόσωμα 22 που προκύπτει από αυτή την «αντιμετάθεση» γενετικού υλικού ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

Χρωμόσωμα Philadelphia.
Χρωμόσωμα Philadelphia. Πηγή: cmlsociety.org

Το χρώμοσωμα Ph εντοπίζεται στην πλειοψηφία των ασθενών με ΧΜΛ και οδηγεί στη σύνθεση μιας ελαττωματικής πρωτεΐνης, της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Το προβληματικό αυτό μόριο είναι μονίμως δραστικό και δίνει σήμα στο κύτταρο να διαιρεθεί με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το imatinib προσδένεται στην BCR-ABL και αναστέλλει τη λειτουργία της, όπως φαίνεται στην παρακάτω εικόνα.

Μηχανισμός δράσης του imatinib.
Μηχανισμός δράσης του imatinib. Αριστερά: Η δράση της BCR-ABL απουσία του imatinib. Δεξιά: Ο αποκλεισμός της λειτουργίας της παθολογικής πρωτεΐνης BCR-ABL παρουσία του imatinib. Πηγή: Brian J. Druker, Blood: 112 (13), 2008.

Το παράδειγμα του trastuzumab


Το trastuzumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου του μαστού.

Ας πάρουμε όμως τα πράγματα από την αρχή. Ο υποδοχέας HER2 είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στη μεμβράνη του κυττάρου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο υποδοχέας ενεργοποιείται μόνο όταν συντρέξουν κάποιες προϋποθέσεις. Όταν συμβεί αυτό, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας στέλνει (βιολογικά εννοείται) σήματα στον πυρήνα του κυττάρου για να πολλαπλασιασθεί.

Σε ορισμένους τύπους καρκίνου του μαστού, ο HER2 υποδοχέας παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα με αποτέλεσμα να προκαλεί ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Όταν έχουν έτσι τα πράγματα, ο καρκίνος ονομάζεται HER2 (+) θετικός. Το trastuzumab είναι ένα αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και αφενός τον εξουδετερώνει αφετέρου δε «σημαδεύει» τα καρκινικά κύτταρα ώστε να αναγνωριστούν και να καταστραφούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Μπορείτε να παρακολουθήσετε το παρακάτω video για μία εποπτική παρουσίαση του ρόλου του υποδοχέα HER2 και της αναστολής του με το trastuzumab.

Να σημειώσουμε πως το trastuzumab δεν είναι το μοναδικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στον υποδοχέα HER2. Ένα άλλο αντίσωμα, το pertuzumab, αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα HER2 με έναν τρόπο συμπληρωματικό προς αυτόν του trastuzumab. Μάλιστα, η κλινική μελέτη με όνομα «CLEOPATRA» έδειξε πως η διπλή αναστολή του υποδοχέα HER2 με την συγχορήγηση trastuzumab και pertuzumab αυξάνει θεαματικά (για τα μέτρα της ογκολογίας) την επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό HER2(+) καρκίνο του μαστού.

Τέλος, αναφέρουμε πως εκτός από τα μονοκλωνικά αντισώματα (που είναι μεγάλα μόρια), υπάρχουν και μικρομοριακοί αναστολείς του HER2 όπως το lapatinib. Το lapatinib έχει χαμηλό μοριακό βάρος γεγονός που του επιτρέπει να εισέρχεται εντός του κυττάρου και να αναστέλλει τον HER2 «εκ των έσω», δηλαδή προσδενόμενο στο ενδοκυττάριο τμήμα του HER2. Αναφέραμε λοιπόν τρία διαφορετικά μόρια που στοχεύουν στον ίδιο υποδοχέα, με διαφορετικό τρόπο το κάθε ένα.

Βιβλιογραφία


1. Martine J. Piccart-Gebhart, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
2.Dennis J. Slamon, et al. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
3.José Baselga, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-119.
4. ESMO 2014: Final Overall Survival Analysis from the CLEOPATRA Study in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.

Share