Ογκολογία

Ένας διαδικτυακός τόπος για την ογκολογία

Μονοκλωνικά αντισώματα

Τι είναι είναι τα αντισώματα;


Για να εξηγήσουμε την έννοια του μονοκλωνικού αντισώματος, πρέπει πρώτα ο αναγνώστης να είναι εξοικειωμένος με την έννοια του αντισώματος, γενικά. Αντίσωμα, λοιπόν, είναι μία πρωτεΐνη σε σχήμα «Υ» που παράγεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και η οποία προσδένεται (σαν «δαγκάνα») πάνω σε παθογόνες οντότητες, όπως βακτήρια, ιούς ή καρκινικά κύτταρα και τις εξουδετερώνει. Κάθε αντίσωμα αναγνώριζει και προσδένεται σε συγκεκριμένο μόριο που ονομάζεται αντιγόνο. Παρά το γεγονός ότι η γενική δομή των αντισωμάτων είναι παρόμοια (όπως είπαμε, σχήματος «Y»), εντούτοις μία μικρή περιοχή στην άκρη τους (βλ. Antigen-binding site στην παρακάτω εικόνα) παρουσιάζει εξαιρετική μεταβλητότητα. Αυτή επιτρέπει στ’ αντισώματα να προσδένονται σε πάρα πολλά διαφορετικά αντιγόνα.

Σχηματική απεικόνισης αντισώματος
Σχηματική απεικόνισης αντισώματος (antibody) και αντιγόνου (antigen). Το αντιγόνο προσδένεται στο αντίσωμα, όπως το κλειδί στην κλειδαριά.

Τι είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα;


Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι αντισώματα τα οποία προέρχονται από έναν κλώνο κυττάρων. Επειδή ακριβώς προέρχονται από ένα κοινό μητρικό κύτταρο, έχουν την ιδιότητα να συνδέονται σε ένα συγκεκριμένο αντίγονο και μόνο σε αυτό. Κατά συνέπεια, μπορούμε να κατασκευάζουμε «καθαρά» αντισώματα τα οποία στοχεύουν ένα (και μόνο ένα) συγκεκριμένο μόριο-στόχο της αρεσκείας μας. Το μόριο στόχος μπορεί να είναι το αντίγονο ενός παθογόνου μικροοργανισμού ή το αντιγόνο ενός καρκινικού κυττάρου.

Ποιες είναι οι εφαρμογές των μονοκλωνικών αντισωμάτων;


Τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται με δύο κυρίως τρόπους στην κλινική πράξη:

1. Ως διαγνωστικά εργαλεία. Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιούνται για την διάγνωση λοιμώξεων, ανιχνεύοντας ειδικά για κάθε λοίμωξη αντιγόνα.
2. Θεραπευτικά. Εδώ τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται ως αντι-οροί, δηλαδή ως «έτοιμα» προκατασκευασμένα αντισώματα έναντι κάποιου συγκεκριμένου αντιγόνου για την επίτευξη παθητικής ανοσίας. Χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία αυτο-άνοσων νοσημάτων (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Chron, κλπ), και ως βιολογική θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων. Η τελευταία κατηγορία είναι που μας ενδιαφέρει εν προκειμένω.

Πώς δρουν τα μονοκλωνικά αντισώματα στην αντιμετώπιση του καρκίνου;


Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων δρουν τα μονοκλωνικά αντισώματα στην θεραπεία του καρκίνου είναι οι εξής:

1. Ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό μπορεί να συμβεί με δύο τρόπους.

Ορισμένα μονοκλωνικά αντισώματα προσδένονται σε ιδιαίτερα αντιγόνα που εκφράζουν στην επιφάνειά τους τα καρκινικά κύτταρα. Με τον τρόπο αυτό «σημαδεύουν» τα κύτταρα, ώστε να έρθουν στη συνέχεια τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να επιθετούν στα «σημαδεμένα» καρκινικά κύτταρα. Μερικά τέτοια παραδείγματα είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα rituximab (εμπορική ονομασία Mabthera) για τη θεραπεία των μη-Hodgkin λεμφωμάτων και της χρόνια λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, όπως επίσης και το alemtuzumab (εμπορική ονομασία MabCampath) για την θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας.

Σε άλλες περιπτώσεις η ενεργοποίηση του ανοσολογικού μηχανισμού δεν γίνεται με σύνδεση σε αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων, αλλά με σύνδεση στα ίδια κύτταρα του ανοσοποιητικού. Δηλαδή, το μονοκλωνικό αντίσωμα συνδέεται σε κύτταρα του ίδιου του οργανισμού και τροποποιεί τη δράση τους. Δύο τέτοια παραδείγματα είναι το ipilimumab για τη θεραπεία του μελανώματος. Το ipilimumab προσδένεται στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων του ασθενούς και απενεργοποιεί το μόριο CTLA-4. Το μόριο αυτό δρα κατασταλτικά στην δράση των Τ-λεμφοκυττάρων. Κατά συνέπεια, απενεργοποιώντας το είναι σαν να αφήνουμε «ελεύθερα» τα Τ-λεμφοκύτταρα να επιτεθούν.

2. Παρεμπόδιση της διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων. Στην περίπτωση αυτή τα μονοκλωνικά αντισώματα προσδένονται σε ειδικές θέσεις στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και απενεργοποιούν μόρια τα οποία στέλνουν «σήματα» στον πυρήνα του κυττάρου για να διαιρεθεί. Εδώ υπάρχουν πολλά παραδείγματα, όπως το trastuzumab (εμπορική ονομασία Herceptin) που αναστέλλει τον υποδοχέα HER2 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, το pertuzumab (εμπορική ονομασία Perjeta) που κάνει ακριβώς το ίδιο πράγμα αλλά προσδένεται σε διαφορετική θέση του υποδοχέα HER2, το cetuximab (εμπορική ονομασία Erbitux), κλπ. Ειδικά για το trastuzumab μπορείτε να διαβάσετε το άρθρο για τις βιολογικές θεραπείες όπου περιγράφεται αναλυτικά ο μηχανισμός δράσης του.

3. Σύζευξη με χημειοθεραπευτικά ή με ραδιενεργά σωματίδια. Τα μονοκλωνικά αντισώματα συζεύγνυνται, δηλαδή «ενώνονται», με ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο ή με ένα ραδιενεργό σωματίδιο. Δηλαδή το μονοκλωνικό αντίσωμα λειτουργεί ως φορέας ή σαν «όχημα» για να μεταφέρει το κυτταροτοξικό ενεργό συστατικό στο καρκινικό κύτταρο. Το αντίσωμα χορηγείται ενδοφλεβίως, κυκλοφορεί σε όλο το σώμα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και στη συνέχεια προσδένεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Κατά συνέπεια η συγκέντρωση του χημειοθεραπευτική ή της ακτινοβολίας συσσωρεύεται στα καρκινικά κύτταρα μόνο, μειώνοντας τις παρενέργειες από την καταστροφή των φυσιολογικών κυττάρων. Τέτοια παραδείγματα είναι το ραδιοσεσημασμένο ibritumomab tiuxetan για τη θεραπεία ορισμένων μη-Hodgkin λεμφωμάτων ή το ado-trastuzumab emtasnsine (εμπορική ονομασία Kadcyla ή και TDM-1) που στοχεύει τον υποδοχέα HER2 και φέρει χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με HER2 θετικό καρκίνο του μαστού.

Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες μονοκλωνικών αντισωμάτων


Τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται ενδοφλεβίως. Επειδή ακριβώς τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες είναι εκ της φύσεώς των αντιγονικές, μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πυρετό, εξάνθημα, κεφαλαλγία, ναυτία, διάρροια. Σε γενικές γραμμές πάντως γίνονται καλά ανεκτά από τον ασθενή (συγκριτικά με την κλασσική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία).

Η πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών εξαρτάται σ’ ένα βαθμό και από την τεχνολογία με την οποία παρασκευάστηκε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα. Έτσι τη μεγαλύτερη πιθανότητα έχουν τα μονοκλωνικά αντισώματα από ποντικούς, λιγότερη τα χιμαιρικά, τα εξανθρωποποιημένα και τέλος την ελάχιστα τα πλήρως ανθρώπινα. Αυτό αποτυπώνεται εύληπτα στην παρακάτω εικόνα, όπου immunogenicity είναι η αντιγονικότητα, δηλαδή η πιθανότητα το αντίστοιχο μονοκλωνικό αντίσωμα να δράσει ως αντιγόνο και να προκαλέσει αντίδραση. Μάλιστα ανάλογα με την κατάληξη του ονόματος του αντισώματος, κανείς μπορεί να το κατατάξει στην αντίστοιχη κατηγορία.

Για παράδειγμα το rituximab (Mabthera) είναι χιμαιρικό (κατάληξη -ximab), το trastuzumab είναι εξανθρωποιημένο (κατάληξη -zumab), ενώ το panitumumab με την εμπορική ονομασία Vectibix είναι πλήρως ανθρώπινο (κατάληξη -umab).

Μονοκλωνικά αντισώματα και αντιγονικότητα.
Μονοκλωνικά αντισώματα και αντιγονικότητα (immunogenicity). Murrine: από ποντικό, Chimeric: χιμαιρικό, Humanized: εξανθρωποποιημένο, Fully Human: πλήρως ανθρώπινο. Πηγή: Foltz et al, 2013.

Βιβλιογραφία


1. http://www.cancerresearchuk.org/
2. http://www.cancer.org/
3. Foltz, I. N., Karow, M. & Wasserman, S. M. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. Circulation 127, 2222–2230 (2013).

Share

Βιολογικές θεραπείες

Γενικά


Ο όρος «βιολογικές θεραπείες» είναι αρκετά γενικός και περιλαμβάνει όλες τις θεραπείες που στοχεύουν συγκεκριμένα μόρια που επάγουν την καρκινογένεση και την ανάπτυξη των όγκων, σε αντίθεση με την «παραδοσιακή» κυτταροτοξική χημειοθεραπεία που επηρεάζει όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα (φυσιολογικά και καρκινικά). Επομένως, οι βιολογικές θεραπείες, τουλάχιστον σε θεωρητικό επίπεδο, είναι λιγότερο τοξικές και περισσότερο αποτελεσματικές.

Μερικές από αυτές τις θεραπείες είναι οι μοριακές στοχευτικές θεραπείες (molecularly targeted therapies), η ανοσοθεραπεία (immunotherapy), τα μονοκλωνικά αντισώματα (monoclonal antibodies), οι αναστολείς της αγγειογένεσης (angiogenesis inhibitors) και άλλες.

Θα δώσουμε στη συνέχεια δύο τέτοια παραδείγματα βιολογικών θεραπειών από τα δεκάδες που υπάρχουν σήμερα στην κλινική πράξη.

Το παράδειγμα του imatinib


Ένα από τα πρώτα παραδείγματα μοριακής στοχευτικής θεραπείας ήταν το imatinib που, το 1993, επαναστάτησε τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) σε τέτοιο βαθμό που μπορούμε να μιλάμε για προ- και μετά-imatinib εποχή.

Η ΧΜΛ χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μιας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, γνωστής με το όνομα «χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph)». Το χρωμόσωμα Ph δημιουργείται από την ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22, όπου ένα τμήμα του χρωμοσώματος 22 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 9 και ένα μέρος του χρωμοσώματος 9 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 22. Το νέο χρωμόσωμα 22 που προκύπτει από αυτή την «αντιμετάθεση» γενετικού υλικού ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

Χρωμόσωμα Philadelphia.
Χρωμόσωμα Philadelphia. Πηγή: cmlsociety.org

Το χρώμοσωμα Ph εντοπίζεται στην πλειοψηφία των ασθενών με ΧΜΛ και οδηγεί στη σύνθεση μιας ελαττωματικής πρωτεΐνης, της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Το προβληματικό αυτό μόριο είναι μονίμως δραστικό και δίνει σήμα στο κύτταρο να διαιρεθεί με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το imatinib προσδένεται στην BCR-ABL και αναστέλλει τη λειτουργία της, όπως φαίνεται στην παρακάτω εικόνα.

Μηχανισμός δράσης του imatinib.
Μηχανισμός δράσης του imatinib. Αριστερά: Η δράση της BCR-ABL απουσία του imatinib. Δεξιά: Ο αποκλεισμός της λειτουργίας της παθολογικής πρωτεΐνης BCR-ABL παρουσία του imatinib. Πηγή: Brian J. Druker, Blood: 112 (13), 2008.

Το παράδειγμα του trastuzumab


Το trastuzumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου του μαστού.

Ας πάρουμε όμως τα πράγματα από την αρχή. Ο υποδοχέας HER2 είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στη μεμβράνη του κυττάρου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο υποδοχέας ενεργοποιείται μόνο όταν συντρέξουν κάποιες προϋποθέσεις. Όταν συμβεί αυτό, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας στέλνει (βιολογικά εννοείται) σήματα στον πυρήνα του κυττάρου για να πολλαπλασιασθεί.

Σε ορισμένους τύπους καρκίνου του μαστού, ο HER2 υποδοχέας παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα με αποτέλεσμα να προκαλεί ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Όταν έχουν έτσι τα πράγματα, ο καρκίνος ονομάζεται HER2 (+) θετικός. Το trastuzumab είναι ένα αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και αφενός τον εξουδετερώνει αφετέρου δε «σημαδεύει» τα καρκινικά κύτταρα ώστε να αναγνωριστούν και να καταστραφούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Μπορείτε να παρακολουθήσετε το παρακάτω video για μία εποπτική παρουσίαση του ρόλου του υποδοχέα HER2 και της αναστολής του με το trastuzumab.

Να σημειώσουμε πως το trastuzumab δεν είναι το μοναδικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στον υποδοχέα HER2. Ένα άλλο αντίσωμα, το pertuzumab, αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα HER2 με έναν τρόπο συμπληρωματικό προς αυτόν του trastuzumab. Μάλιστα, η κλινική μελέτη με όνομα «CLEOPATRA» έδειξε πως η διπλή αναστολή του υποδοχέα HER2 με την συγχορήγηση trastuzumab και pertuzumab αυξάνει θεαματικά (για τα μέτρα της ογκολογίας) την επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό HER2(+) καρκίνο του μαστού.

Τέλος, αναφέρουμε πως εκτός από τα μονοκλωνικά αντισώματα (που είναι μεγάλα μόρια), υπάρχουν και μικρομοριακοί αναστολείς του HER2 όπως το lapatinib. Το lapatinib έχει χαμηλό μοριακό βάρος γεγονός που του επιτρέπει να εισέρχεται εντός του κυττάρου και να αναστέλλει τον HER2 «εκ των έσω», δηλαδή προσδενόμενο στο ενδοκυττάριο τμήμα του HER2. Αναφέραμε λοιπόν τρία διαφορετικά μόρια που στοχεύουν στον ίδιο υποδοχέα, με διαφορετικό τρόπο το κάθε ένα.

Βιβλιογραφία


1. Martine J. Piccart-Gebhart, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
2.Dennis J. Slamon, et al. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
3.José Baselga, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-119.
4. ESMO 2014: Final Overall Survival Analysis from the CLEOPATRA Study in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.

Share