Ογκολογία

Ένας διαδικτυακός τόπος για την ογκολογία

Βιολογικές θεραπείες

Γενικά


Ο όρος «βιολογικές θεραπείες» είναι αρκετά γενικός και περιλαμβάνει όλες τις θεραπείες που στοχεύουν συγκεκριμένα μόρια που επάγουν την καρκινογένεση και την ανάπτυξη των όγκων, σε αντίθεση με την «παραδοσιακή» κυτταροτοξική χημειοθεραπεία που επηρεάζει όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα (φυσιολογικά και καρκινικά). Επομένως, οι βιολογικές θεραπείες, τουλάχιστον σε θεωρητικό επίπεδο, είναι λιγότερο τοξικές και περισσότερο αποτελεσματικές.

Μερικές από αυτές τις θεραπείες είναι οι μοριακές στοχευτικές θεραπείες (molecularly targeted therapies), η ανοσοθεραπεία (immunotherapy), τα μονοκλωνικά αντισώματα (monoclonal antibodies), οι αναστολείς της αγγειογένεσης (angiogenesis inhibitors) και άλλες.

Θα δώσουμε στη συνέχεια δύο τέτοια παραδείγματα βιολογικών θεραπειών από τα δεκάδες που υπάρχουν σήμερα στην κλινική πράξη.

Το παράδειγμα του imatinib


Ένα από τα πρώτα παραδείγματα μοριακής στοχευτικής θεραπείας ήταν το imatinib που, το 1993, επαναστάτησε τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ) σε τέτοιο βαθμό που μπορούμε να μιλάμε για προ- και μετά-imatinib εποχή.

Η ΧΜΛ χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μιας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, γνωστής με το όνομα «χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph)». Το χρωμόσωμα Ph δημιουργείται από την ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22, όπου ένα τμήμα του χρωμοσώματος 22 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 9 και ένα μέρος του χρωμοσώματος 9 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 22. Το νέο χρωμόσωμα 22 που προκύπτει από αυτή την «αντιμετάθεση» γενετικού υλικού ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

Χρωμόσωμα Philadelphia.
Χρωμόσωμα Philadelphia. Πηγή: cmlsociety.org

Το χρώμοσωμα Ph εντοπίζεται στην πλειοψηφία των ασθενών με ΧΜΛ και οδηγεί στη σύνθεση μιας ελαττωματικής πρωτεΐνης, της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Το προβληματικό αυτό μόριο είναι μονίμως δραστικό και δίνει σήμα στο κύτταρο να διαιρεθεί με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το imatinib προσδένεται στην BCR-ABL και αναστέλλει τη λειτουργία της, όπως φαίνεται στην παρακάτω εικόνα.

Μηχανισμός δράσης του imatinib.
Μηχανισμός δράσης του imatinib. Αριστερά: Η δράση της BCR-ABL απουσία του imatinib. Δεξιά: Ο αποκλεισμός της λειτουργίας της παθολογικής πρωτεΐνης BCR-ABL παρουσία του imatinib. Πηγή: Brian J. Druker, Blood: 112 (13), 2008.

Το παράδειγμα του trastuzumab


Το trastuzumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου του μαστού.

Ας πάρουμε όμως τα πράγματα από την αρχή. Ο υποδοχέας HER2 είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στη μεμβράνη του κυττάρου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο υποδοχέας ενεργοποιείται μόνο όταν συντρέξουν κάποιες προϋποθέσεις. Όταν συμβεί αυτό, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας στέλνει (βιολογικά εννοείται) σήματα στον πυρήνα του κυττάρου για να πολλαπλασιασθεί.

Σε ορισμένους τύπους καρκίνου του μαστού, ο HER2 υποδοχέας παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα με αποτέλεσμα να προκαλεί ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Όταν έχουν έτσι τα πράγματα, ο καρκίνος ονομάζεται HER2 (+) θετικός. Το trastuzumab είναι ένα αντίσωμα που προσδένεται στον υποδοχέα HER2 και αφενός τον εξουδετερώνει αφετέρου δε «σημαδεύει» τα καρκινικά κύτταρα ώστε να αναγνωριστούν και να καταστραφούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Μπορείτε να παρακολουθήσετε το παρακάτω video για μία εποπτική παρουσίαση του ρόλου του υποδοχέα HER2 και της αναστολής του με το trastuzumab.

Να σημειώσουμε πως το trastuzumab δεν είναι το μοναδικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στον υποδοχέα HER2. Ένα άλλο αντίσωμα, το pertuzumab, αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα HER2 με έναν τρόπο συμπληρωματικό προς αυτόν του trastuzumab. Μάλιστα, η κλινική μελέτη με όνομα «CLEOPATRA» έδειξε πως η διπλή αναστολή του υποδοχέα HER2 με την συγχορήγηση trastuzumab και pertuzumab αυξάνει θεαματικά (για τα μέτρα της ογκολογίας) την επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό HER2(+) καρκίνο του μαστού.

Τέλος, αναφέρουμε πως εκτός από τα μονοκλωνικά αντισώματα (που είναι μεγάλα μόρια), υπάρχουν και μικρομοριακοί αναστολείς του HER2 όπως το lapatinib. Το lapatinib έχει χαμηλό μοριακό βάρος γεγονός που του επιτρέπει να εισέρχεται εντός του κυττάρου και να αναστέλλει τον HER2 «εκ των έσω», δηλαδή προσδενόμενο στο ενδοκυττάριο τμήμα του HER2. Αναφέραμε λοιπόν τρία διαφορετικά μόρια που στοχεύουν στον ίδιο υποδοχέα, με διαφορετικό τρόπο το κάθε ένα.

Βιβλιογραφία


1. Martine J. Piccart-Gebhart, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
2.Dennis J. Slamon, et al. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
3.José Baselga, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-119.
4. ESMO 2014: Final Overall Survival Analysis from the CLEOPATRA Study in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.

Share